Variabilité dans le métabolisme de médicaments due au cytochrome P450La métabolisation est une voie d' élimination importante pour les médicaments lipophiles. La biotransformation des médicaments se produit principalement au niveau du foie, mais aussi par exemple au niveau de la muqueuse intestinale et des poumons. Un certain nombre de médicaments subissent déjà une biotransformation partielle ou même complète dans le foie et/ou les intestins avant d' atteindre la circulation générale; c’est ≪ le métabolisme de premier passage≫. L' oxydation est souvent une étape importante de la biotransformation, elle est effectuée par des monooxygénases ou des oxydases à fonction mixte. Le cytochrome P450 est la principale enzyme intervenant dans ces réactions. Le terme cytochrome P450 (CYP) recouvre en réalité un grand nombre d' iso-enzymes qui se subdivisent en différentes familles et sous-familles en fonction de leurs ressemblances dans la séquence des acides aminés.
Plus de 30 iso-enzymes CYP ont été identifiées chez I' homme. Les iso-enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 sont les plus importantes dans la biotransformation de nombreux médicaments à usage humain. Une liste non-exhaustive des médicaments métabolisés par ces iso-enzymes, ainsi que des inhibiteurs et inducteurs de celles-ci est reprise à la fin de cet article. Il existe une grande variabilité dans l' activité enzymatique du cytochrome P450, celle-ci peut entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques et éventuellement de la réponse thérapeutique. Des facteurs génétiques et des interactions avec des médicaments ou d' autres substances (inhibition ou induction) sont deux causes importantes de cette variabilité. Variabilité consécutive aux facteurs génétiquesPour de nombreux médicaments, l' expression des enzymes impliquées dans la biotransformation est contrôlée de manière polygénique . Cela signifie donc que plusieurs gènes contrôlent le métabolisme, ce qui entraîne une distribution continue ou unimondiale de la vitesse d' élimination, et est responsable en partie des variations individuelles "spontanées" et imprévues de la biotransformation. Pour certains médicaments, l' expression des enzymes impliquées dans la biotransformation est cependant contrôlée de manière monogénique . Cela signifie donc qu' un seul gène contrôle le métabolisme. Dans ce cas, une distribution discontinue (par exemple bimodale) de la vitesse d' élimination est observée en fonction de la présence ou non du gène normal. Pour ces médicaments, les variations interindividuelles des paramètres pharmacocinétiques, et éventuellement de la réponse thérapeutique sont beaucoup plus faciles à mettre en évidence. Le phénomène de contrôle monogénique, également appelé "polymorphisme génétique", est responsable de l' existence dans la population d' au moins deux "génotypes" différents pour les médicaments concernés. Le "phénotype", c' est-à-dire l' expression visuelle du génotype, se manifeste dans ce cas par la vitesse de métabolisation du CYP concerné, et éventuellement par des différences de concentrations plasmatiques et urinaires. On parle de "métaboliseurs rapides" ("extensive metabolizers ≫ ou EM' s) et de "métaboliseurs lents≫ ("poor metabolizers≫ ou PM' s). Un polymorphisme génétique affectant le cytochrome P450 est décrit jusqu' à présent pour les réactions d' oxydation catalysées par le CYP2D6 et le CYP2C19. Le polymorphisme du CYP2D6 est également appelé "polymorphisme débrisoquine/spartéïne, en référence aux deux substances qui peuvent être utilisées pour l' étudier; le dextrométhorphane est de plus en plus utilisé à cette fin. Entre 5 et 10% de la population blanche sont des métaboliseurs lents des médicaments éliminés par le CYP2D6. Le polymorphisme du CYP2CD9 est également appelé "polymorphisme méphénytoïne, de nouveau en référence à la substance pouvant être utilisée pour l’étudier. Environ 2 à 5 % de la population blanche sont des métaboliseurs lents des médicaments métabolisés par le CYP2C19. Chez un métaboliseur lent, l' administration d' une dose usuelle d' un médicament peut entraîner des concentrations plasmatiques trop élevées, et ce par diminution de l' élimination ou du métabolisme de premier passage. Par ailleurs, lorsque l' effet d' un médicament est dû à l' un ou l' autre de ses métabolites, son efficacité peut être moindre chez un métaboliseur lent. C’est le cas par exemple de la codéine. Celle-ci est normalement transformée sous I' influence du CYP2D6 en morphine qui exerce l' effet analgésique. Chez les métaboliseurs lents, c' est-à-dire ceux chez qui le gène codant pour le CYP2D6 est absent ou défectueux, cette transformation ne s' effectue pas avec pour conséquence un moindre effet analgésique. Liste non-exhaustive des substrats, inhibiteurs et inducteurs d' iso-enzymes importantes du cytochrome P450
Variabilité consécutive aux interactionsInhibitionLorsque deux médicaments sont métabolisés par la même iso-enzyme CYP, une compétition peut survenir en cas d' administration concomitante, ce qui peut entraîner une inhibition du métabolisme de l' un des deux. Certains médicaments sont des inhibiteurs puissants d' une iso-enzyme particulière (voir tableau). Ainsi, la fluoxétine et la paroxétine, deux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, en inhibant le CYP2D6, inhibent le métabolisme de certains neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques, avec pour conséquence une augmentation des concentrations plasmatiques de ces substances et un risque accru d' effets indésirables. Un autre exemple est l' interaction entre la terfénadine et des substances telles l' érythromycine, l' itraconazole et le kétoconazole. Après administration orale, la terfénadine est dans des conditions normales lors du premier passage complètement transformée par le CYP3A4 en un métabolite actif, qui pénètre dans l' organisme et est responsable de l' effet antihistaminique. L' érythromycine, l' itraconazole et le kétoconazole inhibent le CYP3A4, ce qui entraîne le passage de la terfénadine dans l' organisme après administration orale, avec pour conséquence possible un allongement de l' intervalle QT et un risque de torsades de pointes pouvant être fatales [voir Folia d’avril 1999]. Certains médicaments inhibent l' activité d' une iso-enzyme CYP déterminée sans être métabolisés par celle-ci. Il s' agit par exemple de la quinidine qui est un inhibiteur puissant du CYP2D6 mais qui est métabolisée par le CYP3A4. Les inhibitions par interactions au niveau des CYP2D6 et CYP2C19 dépendent du phénotype: elles ne surviennent que chez les métaboliseurs rapides. Certains aliments peuvent également influencer le métabolisme de médicaments au niveau du CYP. Ainsi, certaines substances présentes dans le jus de pamplemousse inhibent le CYP3A4, ce qui augmente la biodisponibilité entre autres de la terfénadine, d' antagonistes du calcium du groupe des dihydropyridines et de la ciclosporine [voir Folia de septembre 1997]. InductionCertains médicaments ("inducteurs") peuvent augmenter de manière sélective la synthèse d' une ou plusieurs iso-enzymes du CYP (voir tableau). Toutes les iso-enzymes CYP ne sont pas inductibles; il en est ainsi du CYP2D6 pour lequel on ne connaît pas d' inducteur. L' induction peut diminuer de façon significative l' efficacité d' un médicament. Un exemple est l' induction par la rifampicine du métabolisme des estrogènes présents dans les contraceptifs oraux, ce qui peut être responsable d' un échec de la contraception. Quelles sont les implications de cette variabilité?Les variations importantes dans l' activité enzymatique du CYP peuvent avoir des répercussions sur les paramètres pharmacocinétiques ainsi que sur les concentrations plasmatiques d' un médicament. Celles-ci peuvent ainsi être plus ou moins élevées en fonction des facteurs génétiques ou des interactions au niveau du CYP. Ces répercussions dépendent évidemment du fait que l' enzyme concernée tient un rôle important dans le métabolisme du médicament. En effet, plusieurs iso-enzymes peuvent être impliquées dans la biotransformation d' un médicament. De plus, l' inducteur ou l' inhibiteur doit être puissant pour pouvoir entraîner des modifications éventuelles des paramètres pharmacocinétiques. Si les modifications éventuelles des paramètres pharmacocinétiques entraînent des modifications des paramètres pharmacodynamiques et s' il y a des conséquences cliniques, dépend de la relation concentration-réponse du médicament, par exemple de la valeur de l' indice thérapeutique. L' impact du polymorphisme génétique et de l' inhibition ou de l' induction du métabolisme d' un médicament sera surtout important lorsqu' il s' agit d' un médicament avec une marge thérapeutique toxique étroite, comme par exemple les antiarythmiques et les neuroleptiques. D' après
[Le tableau provient aussi entre autres de la"Note for Guidance on the Investigation of Drug Interactions" (CPMP/EWP/560/95); ce document se trouve sur le website de l’ European Medicines Control Agency à l' adresse suivante: "http://www.eudra.org/humandocs/humans/ewp.htm, et peut être consulté après ouverture du logiciel "acrobat reader"]. Note de la rédactionBien qu' il soit possible de déterminer le phénotype et le génotype d' un individu, ceci n' est pas (encore?) de pratique courante. Par ailleurs, on ne connaît pas la signification clinique de nombreuses interactions décrites au niveau du cytochrome P450. Il est donc difficile d' évaluer pour chaque individu ce que la variabilité génétique et les interactions au niveau du cytochrome P450 pourraient avoir comme conséquences cliniques. Il est dès lors recommandé d' utiliser avec prudence les médicaments pour lesquels un polymorphisme génétique est décrit ou qui peuvent interagir au niveau du cytochrome P450, par exemple en commençant par de faibles doses à adapter en fonction de la réponse thérapeutique et des effets indésirables éventuels |