Nouveautés : paracétamol + ibuprofène, rimégépant, vaccin COVID-19 à ARNm adapté contre Omicron BA.4-5, andexanet alfa
Arrêts et interruptions de commercialisation : mestérolone, pholcodine, temsirolimus, Vitex agnus-castus
Programmes médicaux d’urgence et d’usage compassionnel

 Nouveautés en première ligne
    • paracétamol + ibuprofène
    • rimégépant
    • vaccin COVID-19 à ARNm adapté contre Omicron BA.4-5
 Nouveautés en médecine spécialisée
    • andexanet alfa
 Arrêts et interruptions de commercialisation (>1 an)
    • mestérolone
    • pholcodine
    • temsirolimus
    • Vitex agnus-castus
Autres modifications
    • Programmes médicaux d’urgence et d’usage compassionnel
▼: médicaments soumis à une surveillance particulière et pour lesquels la notification d’effets indésirables au Centre Belge de Pharmacovigilance est encouragée (entre autres médicaments contenant un nouveau principe actif, médicaments biologiques).
  : médicaments pour lesquels des procédures additionnelles de minimisation des risques (Risk Minimization Activities: RMA) ont été imposées par l’autorité qui délivre l’autorisation de mise sur le marché (voir Folia de mars 2015), telles que du matériel éducatif ou des brochures.

Les infos récentes de ce mois d’octobre prennent en compte les modifications portées à notre connaissance jusqu’au 30 septembre. Les changements signalés après cette date seront repris dans les infos récentes du mois de novembre.

 Nouveautés en première ligne

paracétamol + ibuprofène (Nuralgan® )

Une association fixe de paracétamol 500 mg + ibuprofène 200 mg (Nuralgan® , chapitre 8.2.5.) est maintenant disponible avec pour indication (synthèse du RCP) le traitement symptomatique à court terme de la douleur légère à modérée chez les adultes.
Commentaire du CBIP:
La plus-value minime de l’association fixe comparée à une monothérapie doit être mise en balance avec l’augmentation du risque de toxicité, particulièrement chez les personnes âgées et/ou à risque (voir ci -dessous), et une flexibilité posologique restreinte. Il s’agit aussi d’être vigilant au risque de surdosage (avec augmentation des effets indésirables et intoxication) lors de l’administration d’une association, surtout lorsque le patient n’est pas conscient de sa composition (ibuprofène mais aussi paracétamol) et l’associe à des doses supplémentaires de l’un de ses composants.

Efficacité
Les données rapportées ci-dessous proviennent des études mentionnées dans le RCP.

  • Douleur aigüe dentaire post opératoire (n=735) 

    • Une dose unique de 1 comprimé de l’association est plus efficace que le placebo, le paracétamol (500 mg ou 1000 mg) ou l’ibuprofène (200 mg).

    • Une dose unique de 2 comprimés est plus efficace que le placebo, le paracétamol (1000 mg) ou l’ibuprofène (400 mg).

    • Un comprimé de la combinaison ne diffère pas significativement de 2 comprimés de la combinaison.

    • Les données rapportées ne permettent pas d’évaluer la relevance clinique de ces différences.

  • Douleurs chroniques au genou (n=892) : Le traitement des douleurs chroniques n’est pas repris dans l’indication de cette association. Celle-ci n’est pas prévue pour un traitement au-delà de 3 jours (selon le RCP).

    • Après 10 jours de traitement, avec un régime de 3 prises/jour, deux comprimés (mais pas 1) de l’association sont plus efficaces que le paracétamol (1000 mg) (-5,3 selon l’indice de WOMAC allant de 0 à 100 mm).

    • Il n’y a pas de différence significative avec 1 ou 2 comprimés de l’association comparé à l’ibuprofène (400 mg).

    • Après 13 semaines, avec un régime de 3 prises/jour, une différence statistiquement significative a été rapportée avec l’association (1 ou 2 comprimés par prise) en terme de satisfaction des patients par rapport au paracétamol (1000 mg) (-0,28 et -0,43 respectivement selon une échelle Likert de 5 points).

    • Bien que statistiquement significatives, ces différences sont petites en termes absolus et leur pertinence clinique n’est pas claire.

Innocuité

  • Les contre-indications, effets indésirables, interactions et précautions d’emploi sont similaires à celles du paracétamol (voir chapitre 8.2.1.) et des AINS (voir chapitre 9.1.) individuellement.

  • Comme pour tous les médicaments contenant des AINS, cette association ne doit pas être utilisée plus de quelques jours. Elle n’est donc pas indiquée pour la prise en charge de la douleur chronique (voir aussi 8.1. Approche médicamenteuse de la fièvre et de la douleur).

  • L’ibuprofène, comme tous les AINS, doit être utilisé avec précaution chez les personnes âgées en raison d’effets indésirables plus fréquents et plus graves.

  • La dose de paracétamol doit être réduite (500 mg/6h) en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère, et chez les patients avec insuffisance hépatique. L’utilisation d’AINS peut entraîner une détérioration de la fonction rénale chez les patients insuffisants rénaux, cardiaques ou hépatiques, ceux traités par des diurétiques ou des IECA et chez les personnes âgées. La dose doit être la plus faible possible et la fonction rénale doit être surveillée chez ces patients.1

Posologie: 1 à 2 comprimés par prise ; maximum 6 comprimés p.j., ne doit pas être utilisé pendant plus de 3 jours

Coût : 8,45€ pour 18 comprimés, non remboursé au 1er octobre 2022

 

rimégépant (Vydura®▼)

Le rimégépant (Vydura®, chapitre 10.9.1.) administré sous forme de lyophilisat oral (sur ou sous la langue), appartient à la classe des antagonistes du récepteur du peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP). Comme les anticorps monoclonaux dans la migraine (voir chapitre 10.9.2.2.), ils peuvent être considérés comme des inhibiteurs du CGRP. Il a pour indication le traitement des crises de migraine avec ou sans aura chez les adultes et la prophylaxie de la migraine épisodique chez les adultes qui présentent au moins quatre crises de migraine par mois (selon RCP).
Commentaire du CBIP:
A la différence des anticorps monoclonaux utilisés dans la migraine, qui sont indiqués exclusivement en prophylaxie, le rimégépant possède une indication à la fois en prophylaxie mais aussi dans le traitement de la crise de migraine. En ce qui concerne le traitement aigu de la crise de migraine, une plus-value serait une activité prouvée en cas de de réponse insuffisante ou de contre-indication aux triptans. Cependant, il n’y a pas de données d’efficacité spécifiquement chez des patients répondant insuffisamment aux triptans et les preuves sont insuffisantes chez les patients présentant une contre-indication aux triptans. Le manque de données permettant d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’une utilisation en aigu chez des patients sous régime prophylactique, ainsi que l’absence de données comparatives avec d’autres médicaments antimigraineux sont à déplorer. En ce qui concerne la prophylaxie, l’indication se limite à la migraine épisodique, et l’efficacité préventive sur le long terme n’est pas encore complètement établie. Le produit est très cher et non remboursé (situation au 1/10/2022).

De plus amples informations suivront prochainement dans une de nos publications Folia. Dans la rubrique « plus d’infos » ci-dessous, nous rapportons quelques données d’efficacité provenant de l’EPAR (European Public Assessment Report) de l’Agence Européenne des Médicaments.

Efficacité

  • Traitement aigu :
    • Trois RCT réalisées chez environ 3500 patients ayant entre 2 et 8 crises de migraine d’intensité modérée à sévère par mois, ont montré que le rimégépant était plus efficace que le placebo pour soulager des maux de tête lors d’une une crise de migraine. En moyenne, dans les 3 RCT, 20 % des patients prenant une dose de rimégépant n’avaient plus de céphalée après deux heures, versus 12 % pour le placebo.
    • Le rimégépant a montré une efficacité modeste sur les symptômes associés à la migraine (i.e. photophobie, phonophobie, ou nausées) avec une disparition des symptômes 2 heures après la prise chez 36 % des patients en moyenne versus 27 % pour le placebo. L’amélioration du symptôme le plus gênant était suffisante pour considérer la réponse comme favorable.
    • Les patients présentant une maladie cardiovasculaire non contrôlée, instable, récemment diagnostiquée ou sévère, de même que ceux avec un diagnostic de dépression majeure ou de troubles psychiatriques ont été exclus.
    • Il n’y a pas eu d’évaluation chez les patients présentant plus de 8 crises de migraine par mois, ni chez les patients dont les crises de migraines sont résistantes aux triptans ou chez qui les triptans sont contre-indiqués.
    • Il n’y a pas non plus pour le moment de données versus comparateur actif.
    • L’efficacité du rimégépant, pour le traitement des crises de migraine aiguës, n’a pas été démontrée dans des conditions contrôlées par placebo chez des patients sous régime prophylactique.
  • Prophylaxie :
    • ​Une RCT versus placebo, réalisée chez 747 patients, ayant entre 4 et 18 crises de migraine par mois, et ayant subi au moins 6 jours de migraine au cours des 28 jours précédant le traitement, a montré que le rimégépant, administré 1 jour sur 2 pendant 12 semaines, était efficace pour réduire le nombre de jours de migraine. Les patients ont eu en moyenne – 4,3 versus – 3,5 jours de migraine au cours des semaines 9 à 12 par rapport à la période d’observation de 28 jours.
    • Bien que statistiquement significatif, le bénéfice clinique de cette différence est modeste puisque la différence entre le rimégépant et le placebo a été de – 0,8 jours de migraine, ce qui correspond à moins de 10 % du nombre de jours de migraine subis durant les 28 jours de période d’observation (10,2 jours de crises de migraine en moyenne).
    • Les critères de sélection ont permis l’inclusion de patients souffrant de migraine épisodique et de migraines chronique. Toutefois, le sous-groupe de patients souffrant de migraine chronique était trop petit et ne permettait pas de conclure quant à l’effet du traitement dans ce sous-groupe. L’indication selon RCP pour la prophylaxie se limite à la migraine épisodique.2

Innocuité

  • Contrairement aux triptans, le rimégépant n’est pas contre-indiqué chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire et jusqu’à présent il n’y a pas d’effets secondaires cardiovasculaires rapportés. Cependant la plupart des patients ayant une contre-indication cardiovasculaire aux triptans ont été exclus des études d’efficacité aigüe.3

  • Les effets indésirables fréquents sont les nausées.

  • Des réactions d’hypersensibilité, y compris dyspnée et rash sévère peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100 et survenir jusque plusieurs jours après l’administration. Des réactions graves d’hypersensibilité retardée ont été rapportées.

  • Il n’y a pas suffisamment de données sur l’utilisation du rimégépant chez la femme enceinte. Par mesure de précaution, son utilisation est déconseillée pendant la grossesse.

  • Interactions : Le rimégépant est un substrat du CYP3A4 et de la P-gp. L’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 n’est pas recommandée. La prise d’une autre dose de rimégépant doit être évitée dans les 48 heures en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou d’inhibiteurs puissants de la P-gp (voir Tableau Ic et Tableau Id dans Intro.6.3.).

  • Précautions particulières : Le rimégépant n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.2

Posologie

  • crise aigüe : 1 dose si nécessaire, sur ou sous la langue, maximum 1x/jour.

  • prophylaxie : 1 dose, sur ou sous la langue, tous les deux jours ; maximum 1 dose par jour en cas d’utilisation pour une crise en plus d’un régime prophylactique.

Coût 28,75€/comprimé non remboursé au 1er octobre 2022

 

vaccin COVID-19 à ARNm adaptés contre Omicron BA.4-5 (Comirnaty Original/Omicron BA.4-5®▼)

Un nouveau vaccin adapté contre la COVID-19 (Comirnaty Original/Omicron BA.4-5®▼, chapitre 12.1.1.15.) a été approuvé le 12 septembre par l’Agence Européenne des Médicaments (EMA). Pour plus d’informations, voir Bon à Savoir du 12 octobre 2022. 

 

 Nouveautés en médecine spécialisée

andexanet alfa (Ondexxya®▼)

L’andexanet alfa (Ondexxya®▼, chapitre 20.1.1.5., médicament à usage hospitalier, administration intraveineuse) est un facteur Xa de coagulation recombinant et inactivé qui se lie aux inhibiteurs du facteur Xa, empêchant leur effet anticoagulant. Il a pour indication le traitement des hémorragies incontrôlées ou mettant en jeu le pronostic vital des patients traités par inhibiteur direct du facteur Xa (apixaban ou rivaroxaban, synthèse du RCP).  Bien qu’il puisse théoriquement contrecarrer les effets d’autres inhibiteurs du facteur Xa tels que l’édoxaban, les héparines de bas poids moléculaire ou le fondaparinux, il n’a pas été approuvé comme antidote pour ces médicaments par manque de données.
L’andexanet alfa a été évalué cliniquement dans une étude sans groupe contrôle4, ce qui ne permet pas de confirmer son efficacité, ni de le positionner par rapport aux soins usuels ou à d’autres interventions, aussi bien en termes d’efficacité que de sécurité (notamment par rapport à un risque thrombo-embolique).5-8 Le traitement est très coûteux et non remboursé (situation au 1er octobre 2022).
Innocuité

  • Contre-indications : allergie aux protéines de hamster
  • Effets indésirables
    • Les plus fréquents lors de l’étude clinique (1-10%) : thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, pyrexie.
    • Chez des volontaires sains, les effets indésirables les plus fréquents ont été des réactions liées à la perfusion telles que bouffées vasomotrices, toux, dyspnée. Une augmentation des D-dimères et des fragments F1+2 de la prothrombine a aussi été constatée, sans survenue d’événements thrombotiques. L’éventuelle implication clinique n’est pas connue pour l’instant.
  • Grossesse et allaitement
    • Il n’est pas possible de se prononcer sur la sécurité d’utilisation pendant la grossesse et l’allaitement (données insuffisantes).
  • Interactions
    • L’andexanet alfa inhibe l’effet de l’héparine.
  • Précautions particulières
    • Des événements thromboemboliques ont été rapportés dans les jours suivant l’administration d’andexanet alfa lors de l’étude clinique. Le traitement anticoagulant doit être repris dès que possible, et d’éventuels signes de thrombose doivent être surveillés.5

Coût : 13 568€ pour 4 flacons de 200 mg (un traitement complet nécessite de 5 à 9 flacons : 16 960€ à 30 528€), non remboursé au 1er octobre 2022

 

 Arrêts et interruptions de commercialisation (>1 an)

Sont mentionnés dans cette rubrique
– les arrêts de commercialisation
– les interruptions de commercialisation (durée prévue de plus d’un an)
Les interruptions temporaires ne sont pas reprises ici, elles sont signalées dans le répertoire par ce sigle :
La liste des médicaments indisponibles peut être consultée sur le site de l’AFMPS-Pharmastatut. 
 

mestérolone (Proviron® )

La mestérolone (Proviron®) un androgène à administration orale utilisé dans l’hypogonadisme est en arrêt de commercialisation depuis octobre 2022. 

 

pholcodine

Les médicaments à base de pholcodine sont suspendus depuis le 1er octobre 2022. La pholcodine fait l’objet d’une procédure d’évaluation par l’EMA en raison d’inquiétudes concernant un risque d’allergie croisée avec les agents bloquants neuro-musculaires (voir Folia août 2022). Par précaution, l’AFMPS a demandé la suspension de la délivrance des spécialités à base de pholcodine (Pholco-Méréprine Mono®), mais aussi des préparations magistrales et officinales (voir communiqué AFMPS, 30/09/22). En cas de toux non productive, l’efficacité des antitussifs est peu étayée, et est contre-indiquée chez les enfants de moins de 6 ans. Ils exposent à un risque de mésusage et d’abus (voir 4.2.1. Antitussifs).
 

temsirolimus (Torisel®)

Le temsirolimus (Torisel®), un inhibiteur de protéines kinases utilisé dans certains carcinomes rénaux avancés et dans certains lymphomes des cellules du manteau n’est plus disponible sur le marché belge depuis octobre 2022.

vitex agnus-castus (Donnafyta Premens®)

L’extrait sec de Vitex agnus-castus (Donnafyta Premens ®) proposé sans beaucoup d’arguments dans le traitement du syndrome prémenstruel n’est plus disponible depuis le 1er septembre 2022.

 

 Autres modifications

Programmes d’usage compassionnel et programmes médicaux d’urgence

Pour plus d’informations sur ces programmes, voir Folia décembre 2019.

  • Le durvalumab (Imfinzi®▼), l’odévixibat (Bylvay®, non encore commercialisé) et le darolutamide (Nubeqa®) ont été approuvés par l’Agence Fédérale des Médicaments et Produits de Santé (AFMPS) dans le cadre du programme médical d’urgence (medical need). Le programme médical d’urgence pour l’association eléxacaftor + tezacaftor + ivacaftor (Kaftrio®▼) a été amendé. 

  • L’enfortumab vedotin (Padcev®), l’avacopan, le durvalumab (Imfinzi®) et le tremelimumab (Durvalumab® 50 mg/ml et Tremelimumab® 20 mg/ml), non encore commercialisés (sauf Imfinzi®), ont été approuvés dans le cadre du programme d’usage compassionnel (compassionate use). 

  • Pour obtenir les documents d’information pour le patient et le consentement éclairé, voir le site de l’AFMPS : durvalumab, odévixibat, darolutamide, eléxacaftor + tezacaftor + ivacaftor, enfortumab vedotin, avacopan, durvalumab et tremelimumab. 
     

Sources

En plus des sources générales consultées systématiquement par le CBIP (British Medical Journal, New England Journal of Medicine, Annals of Internal Medicine, The Lancet, JAMA, Drug & Therapeutic Bulletin, GeBu, La Revue Prescrire, Australian Prescriber), pour écrire le Bon à Savoir “Infos récentes”, les sources suivantes sont consultées : RCP et dossier d’évaluation à l’EMA (EPAR) du produit, The Medical Letter, NEJM Journal Watch, les Bulletins d’Information de Pharmacologie.
 

Sources spécifiques

1 Nuralgan®-Résumé des Caractéristiques du Produit
2 EMA EPAR-Assessment Report Vydura® : https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/vydura-epar-public-assessment-report_en.pdf
3 Nieuw geneesmiddel: rimegepant bij migraineaanvallen. Geneesmiddelen Bulletin 2022. 8 (56) : 65-68 doi: 10.35351/gebu.nl.2022.8.15
4 Connolly S.J. et al. Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. NEnglJMed 2019; 380:1326-1335. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1814051
5 Ondexxya®- Résumé des Caractéristiques du Produit
6 Andexanet alfa for reversing anticoagulation from apixaban and rivaroxaban. Technology appraisal guidance, NICE 2021. https://www.nice.org.uk/guidance/ta697
7 Rev Presc avril 2020. 40(438): 250-253.
8 Med Lett Drugs Ther. 2018 Jun 18;60(1549):99-101