Le point sur deux trithérapies en pneumologie, 5 ans après leur commercialisation

Indications initiales et actuelles

L’indication initiale pour ces deux spécialités était la BPCO modérée à sévère insuffisamment contrôlée sous CSI + LABA.
Depuis leur commercialisation, cette indication a été étendue aux patients insuffisamment contrôlés sous LABA + LAMA.1,2
Pour la spécialité Trimbow®, les modifications supplémentaires sont les suivantes : 

• Nouvelle indication pour le traitement de l’asthme insuffisamment contrôlé sous CSI à dose moyenne ou élevée + LABA ayant présenté au moins une exacerbation l’année précédente.

• Nouveau dosage plus élevé pour l’asthme uniquement.

• Ajout d’une forme poudre à inhaler pour la BPCO.1

Le point sur l’efficacité

BPCO

Béclométasone + formotérol + glycopyrronium (Trimbow®)
Pas de nouvelles études trouvées selon notre méthodologie.

Fluticasone + vilantérol + uméclidinium (Trelegy®)

Une RCT (IMPACT³) a évalué l’effet de la trithérapie fluticasone + vilantérol + uméclidinium (CSI + LABA + LAMA) versus fluticasone + vilantérol (CSI + LABA) ou uméclidinium + vilantérol  (LAMA + LABA) pendant 52 semaines chez des patients avec une BPCO modérée à sévère et au moins une exacerbation dans l’année précédente.

• Taux annuel d’exacerbations modérées à sévères (critère d’évaluation primaire) : la trithérapie est légèrement plus efficace qu’une bithérapie.​

  • Trithérapie versus CSI + LABA : 0,91 exacerbations par an versus 1,07, RR 0,85; IC 95%, 0,80 à 0,90; 15% différence.

  • Trithérapie versus LAMA  + LABA: 0,91 exacerbations par an versus 1,21, RR 0,75; IC 95%, 0,70 à 0,81; 25% différence.

Mortalité toutes causes: une analyse secondaire de l’étude IMPACT montre une mortalité moindre sous trithérapie que sous LAMA + LABA : 2,4% versus 3,2%, HR 0,72 (95% IC, 0,53 à 0,99), mais les résultats versus CSI + LABA ne sont pas statistiquement significatifs (2,4% versus 2,6%).4

Trithérapies en général

• Une Cochrane Review (van Geffen 2023⁵) a regroupé certaines études initiales et d’autres plus récentes ayant évalué l’efficacité des trithérapies versus LABA + LAMA.

  • 4 études, 3 études de 52 semaines et une étude de 24 semaines. Au total n = 15 412, personnes de 65 ans en moyenne, avec une BPCO pour la plupart  symptomatique, un VEMS < 50% et au moins une exacerbation modérée à sévère dans l’année précédente.

  • Réduction des exacerbations modérées à sévères : RR 0,74 ; IC 95% 0,67 à 0,81 (faible degré de certitude) ; en chiffres absolus : 0,46 à 1,08 exacerbations modérées à sévères/an (trithérapie) versus 0,59 à 1,42 (LABA+LAMA). L’efficacité semble être supérieure en cas d’éosinophilie (limite à 150/µl dans 3 études et 200/µl dans une étude) : RR 0,67 ; IC 95% 0,60 à 0,75.

  • Réduction du nombre d’exacerbations sévères : RR 0,75 ; IC 95% 0,67 à 0,84 (faible degré de certitude) ; en chiffres absolus : 0,07 à 0,14 exacerbations sévères/an (trithérapie) versus 0,09 à 0,19 (LABA+LAMA).

  • Amélioration de la qualité de vie cliniquement pertinente (différence d’au moins 4 points selon score SGRQ) : 42,4% vs 35,3%, OR 1,35 ; IC 95% 1,26 à 1,45 (haut degré de certitude), ce qui correspond à 71 personnes ayant une meilleure qualité de vie pour 1000 personnes traitées.

  • Réduction de la mortalité toutes causes : 1,4% vers 2%, OR 0,70 ; IC 95% 0,54 à 0,90 (faible degré de certitude), ce qui correspond à 6 décès en moins pour 1000 personnes traitées.

  • Résultats en-dessous du seuil de pertinence clinique pour un autre score de mesure de dyspnée et pour le VEMS.

• Une étude de cohorte^{6, 7} évaluant les trithérapies par rapport aux bithérapies LABA + LAMA dans la BPCO n’a pas trouvé de différence en termes de nombres d’exacerbations modérées à sévères. Dans cette étude, seulement 20% des patients inclus avait présenté au moins 2 exacerbations l’année précédente, ce qui représente une population moins sévèrement malade que celle des autres études citées ici. Des analyses de sous-groupe ont par contre montré une plus grande efficacité des trithérapies en cas d’éosinophilie ou d’exacerbations fréquentes.

Asthme

Béclométasone + formotérol + glycopyrronium (Trimbow®)

• En 2021, l’association béclomethasone + formotérol + glycopyrronium a reçu l’indication asthme chez l’adulte, sur base des études TRIGGER et TRIMARAN discutées dans le Folia de septembre 2020 et le Folia d’octobre 2021. Seule l’étude TRIMARAN a montré un (faible) avantage sur le nombre d’exacerbations par rapport à une bithérapie CSI + LABA : 1,8 versus 2,2, une exacerbation en moins sur 3 ans de traitement.

• Un dosage plus élevé (pour le CSI uniquement) a également été mis sur le marché spécifiquement pour l’asthme, sur base de l’étude TRIGGER qui n’avait pourtant pas montré de bénéfice sur les exacerbations par rapport à une association CSI + LABA (voir Folia de septembre 2020 et le Folia d’octobre 2021).

Trithérapies en général

• Une revue systématique avec méta-analyse (Kim 2021⁸) a évalué l’effet de l’ajout d’un LAMA à une bithérapie CSI + LABA par rapport à une bithérapie CSI + LABA.

  • ​20 RCT, n = 11 894 adultes et enfants à partir de l’âge de 6 ans avec asthme modéré à sévère, utilisation du tiotropium dans un dispositif séparé pour les enfants. La majorité des informations proviennent d’études ayant duré de 24 à 52 semaines.

  • Légère réduction du risque d’exacerbation sévère: 0,35 exacerbation sévère par an versus 0,41, RR 0,83 ; IC à 95% 0,77 à 0,90 (degré de certitude élevé).

  • Amélioration cliniquement non pertinente du contrôle de l’asthme : différence moyenne de 0,04 points sur une échelle de 0 à 6. Une différence cliniquement pertinente est définie par une différence d’au moins 0,5 point.

  • Pas de bénéfice sur la qualité de vie ou la mortalité (degré de certitude élevé).

• Une Cochrane Review (Oba 2022⁹, 17 études, n = 17 161) a également évalué l’efficacité des trithérapies par rapport aux CSI + LABA chez des adultes et des adolescents avec asthme non contrôlé pendant une durée moyenne de 26 semaines.

  • Réduction des exacerbations nécessitant l’utilisation de corticostéroïdes oraux (CSO) avec des doses moyennes ou élevées de trithérapie par rapport à des doses moyennes de CSI + LABA (HR 0,84; IC à 95%, 0,71 à 0,99) Cette réduction est plus marquée chez les personnes ayant des antécédents d’exacerbations dans l’année précédente (HR 0,69 ; IC à 95%, 0,58 à 0,82, degré de certitude élevé).

  • Pas de différence pour les hospitalisations

  • Pas ou peu de différence cliniquement pertinente pour les symptômes ou la qualité de vie par rapport à une bithérapie.
     

Le point sur les effets indésirables

BPCO

Pneumonies

• La Cochrane Review de 2023⁵ confirme un risque de pneumonie pour les trithérapies versus LABA + LAMA : 18 pneumonies supplémentaires pour 1000 personnes traitées par trithérapie : 3,3% versus 1,9%, OR 1,74 ; IC 95% 1,39 à 2,18 (degré de certitude modéré).

• L’étude de cohorte Suissa 2020¹⁰ aboutit au même résultat : 4% de pneumonies pour les trithérapies versus 2% pour les associations LAMA + LABA.

Sécurité cardiovasculaire

• Le profil de sécurité cardiovasculaire des bi- et trithérapies contenant de l’uméclidinium et du vilantérol a été évalué lors d’une étude sur 52 semaines chez des patients présentant une BPCO à risque d’exacerbation, dont une majorité avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire. Par rapport à une association fluticasone + vilantérol, les événements cardiovasculaires, y compris sévères n’ont pas été plus fréquents avec la bi- ou la trithérapie.11

Asthme

• La revue systématique Kim 2021⁸ rapporte plus de sécheresse de bouche et de dysphonie chez les utilisateurs de la trithérapie par rapport aux CSI + LABA.
   

Position des guidelines

BPCO

• Selon GOLD 2024, une trithérapie peut être proposée aux patients du groupe E (≥ 2 exacerbations modérées l’année précédente ou ≥ 1 exacerbation ayant entraîné une hospitalisation) ayant une éosinophilie ≥ 300/ µl.12

Asthme

• Selon GINA 2024, l’ajout d’un LAMA à une bithérapie CSI + LABA peut être considérée chez les patients dont l’asthme demeure incontrôlé malgré l’utilisation correcte de CSI + LABA à dose moyenne ou élevée.12
   

Conclusion du CBIP

• Dans la BPCO, le rôle des CSI semble un peu réhabilité pour certaines catégories de patients.

  • Les trithérapies CSI + LABA + LAMA semblent légèrement plus efficaces que les bithérapies LABA + LAMA

    • pour diminuer les exacerbations modérées à sévères, en particulier chez les patients avec éosinophilie et exacerbations l’année précédente.

    • semblent améliorer la qualité de vie.

    • semblent diminuer la mortalité mais ceci est à confirmer puisqu’il s’agit d’un critère d’évaluation secondaire dans les études.

  • Les données versus CSI + LABA sont moins convaincantes, avec un effet plus limité sur les exacerbations et pas de bénéfice supplémentaire démontré sur la mortalité.

  • Il est confirmé que l’ajout d’un CSI expose à un risque accru de pneumonie.

• Dans l’asthme (indication pour Trimbow® mais pas pour Trelegy®),

  • le bénéfice semble limité pour diminuer les exacerbations par rapport à l’optimisation d’une bithérapie CSI + LABA.

  • Une trithérapie peut permettre de diminuer le recours aux CSO lors d’une exacerbation.

  • Il n’y a pas de bénéfice sur la qualité de vie, les symptômes ou la mortalité.

• Il n’y a pas de données comparatives directes entre les différentes trithérapies. Des comparaisons indirectes semblent montrer une efficacité similaire.

Sources

1 Trimbow : EPAR - Procedural steps taken and scientific information after authorisation, consulté le 14 août 2024
2 Trelegy Ellipta : EPAR - Procedural steps taken and scientific information after authorisation, consulté le 14 août 2024
3 N Engl J Med 2018;378:1671-80. DOI: 10.1056/NEJMoa1713901
4 Am J Respir Crit Care Med Vol 201, Iss 12, pp 1508–1516, Jun 15, 2020
5 van Geffen_WH, Tan_DJ, Walters_JAE, Walters_EH. Inhaled corticosteroids with combination inhaled long-acting beta2-agonists and long-acting muscarinic antagonists for chronic obstructive pulmonary disease.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2023, Issue 12. Art. No.: CD011600.
DOI: 10.1002/14651858.CD011600.pub3.
6 Comparative Effects of LAMA-LABA-ICS vs LAMA-LABA for COPD. Cohort Study in Real-World Clinical Practice. Suissa S et al. CHEST 2020; 157(4):846-855.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.11.007
7 Is Triple Therapy  Better than Dual Long-Acting Bronchodilators for COPD patients? N ENgl Med J Journal Watch April 14, 2020.
8 JAMA. doi:10.1001/jama.2021.7872
9 Oba_Y, Anwer_S, Maduke_T, Patel_T, Dias_S. E#ectiveness and tolerability of dual and triple combination inhaler therapies compared with each other and varying doses of inhaled corticosteroids in adolescents and adults with asthma: a systematic review and network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022, Issue 12. Art. No.: CD013799.
DOI: 10.1002/14651858.CD013799.pub2.
10 Comparative Effects of LAMA-LABA-ICS vs LAMA-LABA for COPD Cohort Study in Real-World Clinical Practice. Suissa S et al. CHEST 2020; 157(4):846-855. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.11.007
11 Single-inhaler triple therapy fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol versus fluticasone furoate/vilanterol and umeclidinium/vilanterol in patients with COPD: results on cardiovascular safety from the IMPACT trial. Day et al. Respiratory Research (2020) 21:139. https://doi.org/10.1186/s12931-020-01398-w
12 https://goldcopd.org/2024-gold-report/
13 https://ginasthma.org/2024-report/