La mélatonine chez les enfants souffrant d’insomnie ?
L'efficacité de la mélatonine chez les enfants souffrant d'insomnie a surtout été étudiée chez des enfants présentant des troubles neurodéveloppementaux. Dans cette population, le traitement à la mélatonine améliore à court terme le temps d'endormissement et le temps de sommeil total, mais la pertinence clinique du bénéfice obtenu n'est pas claire. Il n'y a pas suffisamment de preuves pour conclure à l'efficacité de la mélatonine chez les enfants sans troubles neurodéveloppementaux.
Un traitement à la mélatonine de courte durée semble sûr, mais on ignore le profil d’innocuité d’un traitement prolongé. On s'inquiète d'un possible effet négatif de la mélatonine sur le développement (hormonal) des enfants.
En Belgique, aucun médicament à base de mélatonine n'est autorisé chez l’enfant. Toute prescription de mélatonine à des enfants est donc par définition une prescription « off-label ».
L'Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS) déconseille l'utilisation de compléments alimentaires contenant de la mélatonine chez les enfants de moins de 12 ans, en se fondant sur le principe de précaution. Parce qu’ils sont en vente libre dans les pharmacies et les drogueries, ces compléments paraissent anodins. Or leur composition est incertaine et ils ne doivent pas répondre aux mêmes exigences de qualité que les médicaments.
Une approche non médicamenteuse est le traitement de premier choix chez tout enfant souffrant d'insomnie.
Lorsque l’on envisage d’initier un traitement à la mélatonine chez un enfant souffrant d’un trouble neurodéveloppemental et ne répondant pas à une prise en charge non médicamenteuse, il est recommandé de consulter un spécialiste.
La mélatonine
La mélatonine est une hormone produite naturellement par l'organisme, impliquée dans la régulation du rythme jour-nuit (rythme circadien) et la synchronisation du cycle veille-sommeil.
La production de la mélatonine est déclenchée en fonction du rythme circadien et régulée par la lumière3. La sécrétion de mélatonine augmente peu après la tombée de la nuit, atteint son maximum entre 2 et 4 heures du matin et diminue durant la seconde moitié de la nuit. C’est pourquoi l'hormone a également été associée à un effet hypnotique et à une propension accrue au sommeil4,5.
Les enfants de moins de 3 mois produisent très peu de mélatonine. À partir de l'âge de 3 mois, la production augmente, puis diminue à nouveau après l’âge de trois ans6.
Sur le marché belge, deux spécialités de mélatonine exogène sont disponibles avec le statut de médicament : une spécialité à libération prolongée (Circadin®) pour le traitement à court terme de l'insomnie primaire chez des patients de 55 ans ou plus, et une spécialité à libération normale (Melatonin Pharma Nord®) pour le traitement du syndrome du décalage horaire chez l’adulte (voir Répertoire chapitre 10.1.3.). En 2019, un médicament à base de mélatonine a été autorisé par l'EMA chez l'enfant ; ce médicament n'est pas commercialisé en Belgique (situation au 10/02/21).
Outre ces deux médicaments, il existe de nombreux compléments alimentaires à base de mélatonine, en vente libre dans les pharmacies et les drogueries. La dose maximale autorisée de mélatonine dans les compléments alimentaires varie d'un pays à l'autre. En Belgique, l'Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS) considère comme médicaments les produits oraux contenant 300 µg de mélatonine ou plus. Si les produits sont destinés à une absorption trans-mucosale dans la bouche et/ou le pharynx, ils sont considérés comme médicaments à partir de 200 µg (https://www.afmps.be/fr/humain/produits_particuliers/Zone_grise/avis). Selon les pays, les réglementations varient : en France par exemple, une dose plus élevée est autorisée dans les compléments alimentaires, tandis qu’au Danemark, la mélatonine est seulement commercialisée avec le statut de médicament, et aux États-Unis, il s’agit d’un complément alimentaire quelle que soit la dose5,8.
La mélatonine chez les enfants souffrant d’insomnie ?
Les troubles du sommeil sont fréquents chez les enfants qui souffrent de troubles neurodéveloppementaux tels que les troubles du spectre de l’autisme (TSA) et le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH). Chez ces enfants, les symptômes peuvent être liés à des perturbations du rythme jour-nuit. La prise de stimulants tels que le méthylphénidate peut également être à l'origine des troubles du sommeil, ainsi qu’une activité cognitive trop soutenue dans la soirée (fait de se tracasser, usage tardif d’écrans,…)9.
Tout comme chez l’adulte, la prise en charge de l’insomnie chez l’enfant est en premier lieu non médicamenteuse, incluant des techniques cognitivo-comportementales et se focalisant sur une bonne hygiène du sommeil. Si une telle prise en charge n'a pas un effet suffisant, l'ajustement du médicament stimulant peut éventuellement apporter une amélioration (ajuster la posologie ou opter pour un schéma d'administration différent, ou passer à un autre médicament)5,6,10.
On ne dispose pas de chiffres belges concernant l'utilisation de la mélatonine. Dans une étude (2019) auprès de la population de Rotterdam, 6% des enfants de 11 ans déclarent avoir pris de la mélatonine au moins une fois par semaine au cours des six derniers mois. Moins de 10% de ces enfants ont un diagnostic de TDAH ou de trouble du spectre de l’autisme11. Les notifications spontanées d'effets indésirables à l'AFMPS suite à l'utilisation de mélatonine par des enfants (voir plus loin) laissent supposer qu’en Belgique aussi, la mélatonine est régulièrement utilisée dans cette tranche d'âge.
Efficacité
Il n'existe pas d'études randomisées, contrôlées par placebo, de bonne qualité sur l'efficacité de la mélatonine chez les enfants souffrant d'insomnie qui ne présentent pas de troubles du développement5. La plupart des études contrôlées par placebo ont été menées chez des enfants souffrant de troubles neurodéveloppementaux. La période de suivi dans ces études est courte (1 à 13 semaines) et les posologies évaluées divergent d’une étude à l’autre.
Selon quelques synthèses méthodiques12,13 , le plus grand bénéfice est observé chez les enfants atteints d’un trouble du spectre de l’autisme : avec la mélatonine, par rapport au placebo, leur temps d’endormissement est réduit d’au moins 30 minutes, et leur temps de sommeil augmenté de trois quarts d'heure par nuit. La question de savoir si ces améliorations au niveau du sommeil se reflètent également dans le comportement diurne a été peu étudiée. Les résultats limités ne suggèrent aucun effet sur le comportement chez des enfants atteints de TDAH. Chez les enfants atteints d’un trouble du spectre de l’autisme, l'association de mélatonine avec une thérapie cognitivo-comportementale de courte durée donne les meilleurs résultats.
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The Medical Letter fait état d'une synthèse méthodique12 de 19 RCT contrôlées par placebo (n=1021) menées chez des enfants (âge moyen de 6 à 10 ans) et des adolescents (âge moyen de 16 ans) souffrant d'insomnie. Dans plus de la moitié de ces études, seuls des enfants souffrant de troubles neurodéveloppementaux ont été inclus. La dose de mélatonine étudiée varie considérablement : 1 à 12 mg/j pour la mélatonine à libération normale ; 2 à 9 mg/j pour la mélatonine à libération prolongée. Les traitements duraient entre 1 à 13 semaines (durée médiane de 4 semaines).
Le temps d’endormissement est réduit en médiane de 28 minutes, par rapport au placebo (17 études, fourchette de 11 à 51 minutes). Le temps de sommeil total est augmenté en médiane de 33 minutes, par rapport au placebo (16 études, fourchette de 14 à 68 minutes).
L'effet est le plus important chez les enfants présentant un trouble du spectre de l’autisme : avec la mélatonine, par rapport au placebo, leur temps d’endormissement est réduit en médiane de 37 minutes, et leur temps de sommeil total augmenté en médiane de 48 minutes. Concernant l'effet sur le fonctionnement diurne et la qualité de vie (7 études), les résultats sont contradictoires.Cinq RCT, toutes de qualité moyenne, ont été menées chez des enfants sans troubles du développement. Les résultats suggèrent un meilleur effet avec la mélatonine sur le temps d'endormissement (bénéfice de 16 à 42 minutes en moyenne, par rapport au placebo) et le temps de sommeil total (bénéfice de 14 à 36 minutes en moyenne, par rapport au placebo), mais les études sont de trop petite taille (max. 55 participants) et trop hétérogènes pour pouvoir en tirer des conclusions. - Une synthèse méthodique avec méta-analyse (13 études, n=682) incluant seulement des RCT menées chez des enfants souffrant de troubles neurodéveloppementaux13 , constate un effet plus important avec la mélatonine (dose de 0,1-12mg) qu'avec le placebo sur le temps d’endormissement (bénéfice de 29 minutes en moyenne ; IC à 95% de 18 à 40 minutes) et le temps de sommeil total (bénéfice de 48 minutes en moyenne ; IC à 95% de 37 à 60 minutes), mais pas sur le nombre de réveils. Parmi les études menées chez des enfants souffrant de troubles neurodéveloppementaux en général ou d’un trouble du spectre autistique en particulier, 4 études mentionnent le critère d'évaluation « comportement » (selon l’avis des parents) et constatent un effet positif avec la mélatonine (aucun chiffre n'est rapporté). Dans les 3 études menées chez des enfants atteints de TDAH, on n’observe aucun effet sur le comportement (selon différentes échelles d’évaluation). Les données disponibles ne permettent pas d'analyse en sous-groupes en fonction de la posologie, de la durée du traitement ou de l'âge. D’après les auteurs de la méta-analyse, les preuves sont de qualité limitée, les résultats des différentes études étant hétérogènes et contradictoires.
- Un produit à base de mélatonine (en libération prolongée) a été enregistré au niveau européen pour les enfants atteints d’un trouble du spectre de l’autisme (TSA) ou d’un syndrome de Smith-Magenis (SMS) ; ce produit n'est pas disponible en Belgique (situation au 10/2/21). L'enregistrement européen s’appuie sur une RCT en double aveugle, contrôlée par placebo, menée auprès de 125 enfants (la plupart atteints d’un TSA, seulement 4 avec un SMS) qui n’avaient pas répondu aux mesures non médicamenteuses et dont le sommeil ne s'était pas amélioré après une période de pré-inclusion sous placebo de 2 semaines. Après 13 semaines de traitement à la mélatonine, le temps de sommeil total moyen (critère d’évaluation primaire, environ 7,5 heures au début de l'étude) était augmenté de 51 minutes, contre 19 minutes avec le placebo (p=0,03)14,15.
- Selon une étude randomisée de bonne qualité portant sur 160 enfants (4-10 ans) atteints d’un trouble du spectre de l’autisme et d'insomnie, une combinaison de mélatonine 3mg (à libération contrôlée) avec une brève thérapie cognitivo-comportementale donne les meilleurs résultats : chez 85% des enfants, le temps d’endormissement s'est amélioré après 12 semaines (temps d’endormissement ≤ 30 minutes ou au moins réduit de 50% par rapport au début de l’étude), contre 39% des enfants avec la mélatonine en monothérapie, 10% avec la thérapie cognitivo-comportementale seule et 0% avec le placebo6,16.
Le moment optimal de la prise de mélatonine et la posologie optimale ne sont pas clairement établis5. Après administration orale, la biodisponibilité de la mélatonine est faible et variable4.
Innocuité
Des études cliniques suggèrent que l'utilisation à court terme de la mélatonine chez les enfants est relativement sûre. Parmi les effets indésirables fréquemment rapportés, on compte notamment la somnolence diurne et des céphalées ; des cas d'énurésie, des vertiges, de la diarrhée et des éruptions cutanées ont également été rapportés5,10,15.
- Selon la synthèse méthodique de McDonagh et al.12 , les effets indésirables suivants sont plus fréquemment signalés avec la mélatonine qu'avec le placebo : fatigue/somnolence diurne et énurésie/mictions plus fréquentes le soir. Les effets indésirables graves étaient rares, correspondaient aux antécédents médicaux de l'enfant et ne sont pas considérés par les investigateurs comme étant liés au traitement.
- Dans les différentes RCT de la synthèse méthodique d'Abdelgadir et al.13, on n’observe pas de différence statistiquement significative en termes d’effets indésirables entre la mélatonine et le placebo, mais aucune méta-analyse n’est possible à partir des données disponibles.
- Dans la RCT sur laquelle repose l'AMM européenne du médicament à base de mélatonine (en libération prolongée) destiné aux enfants atteints d’un trouble du spectre de l’autisme (TSA) ou d’un syndrome de Smith-Magenis (SMS), des effets indésirables neurologiques sont fréquemment rapportés : ils se produisent deux fois plus souvent avec la mélatonine qu'avec le placebo (42% contre 22% des enfants), les principaux effets indésirables étant les céphalées (13% contre 6%) et la somnolence diurne (28% contre 11%)15.
Selon l'AFMPS, l'utilisation de compléments alimentaires à base de mélatonine n'est pas recommandée pour les enfants de moins de 12 ans, par principe de précaution. Leur emballage doit donc comporter des avertissements appropriés et leur présentation ne doit pas cibler la consommation par ce groupe d’âge.
(https://www.afmps.be/fr/humain/produits_particuliers/Zone_grise/avis).
Les centres de pharmacovigilance ont reçu plusieurs notifications d’effets indésirables liés à l’utilisation de la mélatonine, aussi bien sous forme de médicament que sous forme de complément alimentaire17,18.
- Entre 2009 et fin 2020, le Centre belge de pharmacovigilance (Division Vigilance de l'AFMPS) a reçu 41 notifications d'effets indésirables suspectés liés à l'utilisation de la mélatonine, dont deux concernaient des mineurs : un garçon de 9 ans ayant développé une hyperventilation, et un garçon de 16 ans présentant de la fatigue et des yeux rouges, dans les deux cas après avoir pris Circadin® (aucune information concernant un lien de causalité).
- Entre septembre 1997 et fin novembre 2019, le Bijwerkingencentrum Lareb néerlandais a reçu 181 plaintes suite à l'utilisation de la mélatonine, dont près de la moitié chez des enfants de moins de 10 ans. Des effets indésirables ont été signalés aussi bien avec les médicaments autorisés qu’avec des préparations réalisées en pharmacie et des produits vendus en grande surface, même avec des préparations à faible dose (0,1 à 0,5 mg). Diarrhée, céphalées et vertiges sont les effets les plus fréquemment notifiés. Sur les trois cas de convulsions rapportés chez des enfants, 1 cas (tranche d'âge 10-20 ans) n’avait aucun antécédent d'épilepsie connu18.
L’utilisation à long terme n'est pas suffisamment documentée pour pouvoir en déterminer l’innocuité10. La production naturelle nocturne de mélatonine diminue au début de la puberté. L'administration de mélatonine exogène peut perturber le fonctionnement de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Une utilisation à long terme pourrait donc avoir un effet négatif sur la production d'hormones sexuelles et sur la puberté. Ceci n’a pas fait l’objet d’études de bonne qualité. Les études disponibles ne permettent pas de tirer des conclusions en raison d'un échantillon trop petit, des données incomplètes et des lacunes dans les échelles d’évaluation utilisées1.
La mélatonine étant principalement métabolisée par le CYP1A2, il existe un risque d'interactions avec les inhibiteurs du CYP1A2 (p.ex. fluvoxamine, caféine) et les inducteurs du CYP1A2 (voir le Tableau Ic du Répertoire). L'utilisation de caféine a été associée à une augmentation des taux de mélatonine. Une sédation accrue peut être observée en cas de consommation concomitante d'alcool ou d'autres médicaments à effet sédatif4,5 [voir aussi Folia d'avril 2019].
Une prudence particulière s'impose chez les enfants épileptiques, en raison d'un risque accru de convulsions. Chez les enfants atteints d’une maladie auto-immune, la mélatonine peut provoquer des exacerbations19,20.
Toute suspicion d’effet indésirable avec la mélatonine peut être notifiée via www.notifieruneffetindesirable.be.
Qualité
Autre problème des compléments alimentaires : ils ne doivent pas répondre aux mêmes exigences de qualité que les médicaments [voir Folia d’avril 2011 Médicaments à base de plantes]. Dans une étude menée au Canada, un écart parfois important a été constaté entre la composition réelle des compléments alimentaires à base de mélatonine et celle qui est mentionnée sur l'emballage5,21.
Commentaire du CBIP
L'utilisation de la mélatonine pour traiter l'insomnie doit être remise en question, pas seulement chez l’adulte4 [voir Répertoire 10.1.3.], mais chez l’enfant aussi, à plus forte raison. En Belgique, toute prescription d’un médicament à base de mélatonine chez un enfant est par définition une prescription « off-label ». Il convient d’être particulièrement prudent parce que l’on ne connait pas l’innocuité d’une utilisation à long terme ni les conséquences sur le développement (sexuel). Des études de bonne qualité sont nécessaires, autant chez l’enfant que chez l’adulte.
Parce qu’ils sont en vente libre dans les pharmacies et les drogueries, les compléments alimentaires paraissent anodins. Or leur composition ne correspond pas toujours à celle qui est indiquée sur l'emballage et ils ne doivent pas répondre aux mêmes exigences de qualité que les médicaments. Voilà un message important à transmettre aux adolescents et aux parents d'enfants souffrant de troubles du sommeil qui envisagent de prendre de la mélatonine ou qui en prennent déjà.
Lorsque l'on envisage d’initier un traitement à la mélatonine (en « off-label ») chez un enfant souffrant d’un trouble neurodéveloppemental et ne répondant pas à une prise en charge non médicamenteuse, il est recommandé de consulter un spécialiste. L'enfant doit être suivi de près, en étant particulièrement vigilant quant aux effets indésirables. Il convient de réévaluer régulièrement l'efficacité du traitement et la nécessité de le poursuivre. Les médicaments classiquement utilisés dans les troubles du sommeil (benzodiazépine, « Z-drug ») sont déconseillés en raison du risque de dépendance et du risque d'effets indésirables tels que somnolence diurne, réactions paradoxales et développement de tolérance. Il n'existe pas de preuves de bonne qualité sur la phytothérapie chez les enfants souffrant d'insomnie.
Sources
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3 Knuistingh Neven A, Lucassen P, Bonsema K, et al. NHG-standaard slaapproblemen en slaapmiddelen (tweede herziening). Huisarts en Wetenschap 2014;57:352-61.
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12 McDonagh MS, Holmes R, Hsu F. Pharmacologic Treatments for Sleep Disorders in Children: A Systematic Review. Journal of Child Neurology 2019;34:237-47.doi:10.1177/0883073818821030
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14 Rédaction Prescrire. Mélatonine (Slenyto®) et troubles du sommeil chez des enfants autistes. La Revue Prescrire 2020;439:325-6.
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17 ANSES. Opinion of the French Agency for Food, Environmental and Occupational Health & Safety on the risks associated with the consumption of food supplements containing melatonin. ANSES Opinion Request No 2016-SA-0209. ANSES 2018.
18 Bijwerkingencentrum Lareb. Overview of reports on adverse drug reactions of melatonin. Bijwerkingencentrum Lareb 2020.
19 Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl (dernière consultation le 10/02/2021)
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