Bon à savoir
Utilisation des gliflozines en cas d'insuffisance cardiaque ou d’atteinte rénale en dehors du diabète

Les études de sécurité cardio-vasculaire portant sur les gliflozines (inhibiteurs du SGLT2) chez des patients diabétiques ont suggéré un bénéfice cardio-vasculaire potentiel de ces médicaments, qui s’expliquait surtout par un effet positif sur le nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque, mais pas par une diminution du nombre d'évènements ischémiques (voir Folia de mai 2019). Dans ces études de sécurité cardio-vasculaire, les gliflozines ont également été associées à un possible bénéfice rénal (voir Folia de mai 2019), ce qui a été confirmé par la suite pour la canagliflozine dans une étude ayant spécifiquement utilisé des critères d'évaluation rénaux (voir Folia d'octobre 2019).
La question se pose si ce bénéfice sur l'insuffisance cardiaque et la fonction rénale s’observe également chez les patients non diabétiques. Au cours de l’année dernière, plusieurs études ont été publiées sur la place des gliflozines chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque et chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique, qu’ils soient diabétiques ou non.

Les gliflozines en cas d'insuffisance cardiaque

L'efficacité des gliflozines chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque (avec ou sans diabète) a été étudiée dans 2 études : l'étude DAPA-HF1 avec la dapagliflozine (2019) et l'étude EMPEROR-Reduced2 avec l'empagliflozine (2020). Ces études ont évalué la plus-value par rapport au placebo de l'ajout d'une gliflozine au traitement classique des patients atteints d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (≤ 40 %) et des symptômes d'insuffisance cardiaque classe NYHA de II à IV. Le traitement préalable était conforme aux guides de pratique clinique et comportait un traitement médicamenteux (avec un β-bloquant et un IECA ou un sartan, un diurétique et, dans la plupart des cas, également un antagoniste de l'aldostérone), et, au besoin, l'implantation d'un défibrillateur ou d'un pacemaker. Les deux études incluaient à la fois des patients diabétiques et non-diabétiques. Dans les deux études, environ la moitié des sujets étaient diabétiques.
Par rapport au placebo, les deux études montrent un bénéfice significatif de l'ajout d'une gliflozine sur un critère d'évaluation composite de mortalité d'origine cardio-vasculaire et d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Le bénéfice absolu est d'environ 5 % après une durée d'étude d'environ un an et demi, ce qui donne un nombre de sujets à traiter (NST) autour de 20 sur cette durée d'étude.
Dans des analyses en sous-groupes prédéfinis, ces effets ont été démontrés aussi bien chez les patients diabétiques que non diabétiques. Dans l'étude DAPA-HF, il y avait également un bénéfice de la dapagliflozine par rapport au placebo sur les deux composants du critère d'évaluation primaire et en termes de mortalité globale. L'étude EMPEROR-Reduced montre uniquement un bénéfice de l'empagliflozine sur le nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque, mais pas sur la mortalité cardio-vasculaire ou globale. Dans l'étude EMPEROR-Reduced l’empagliflozine a également été associée à des bénéfices rénaux par rapport au placebo.
Exception faite de l'incidence accrue d'infections génitales (fongiques) non compliquées avec l'empagliflozine dans l'étude EMPEROR-Reduced, les deux études n'ont constaté aucune augmentation des effets indésirables par rapport au placebo (donc pas plus d'hypoglycémie ni d’hypovolémie ni d'effets indésirables des gliflozines décrits précédemment, comme des fractures et des amputations). Il y a eu 3 cas d'acidocétose diabétique (tous trois avec la dapagliflozine) et aucun cas de gangrène de Fournier dans les groupes sous gliflozine. Dans les groupes placebo, aucun cas d'acidocétose diabétique n’a été rapporté, mais dans le groupe placebo de l'étude DAPA-HF, on rapporte toutefois 1 cas de gangrène de Fournier.

Sur base des résultats de l'étude DAPA-HF, l’Agence américaine et l’Agence européenne des médicaments ont approuvé l'utilisation de la dapagliflozine chez les patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite3. Ce n'est pas encore le cas pour l'empagliflozine.

Commentaires du CBIP

• La population étudiée comportait surtout des patients relativement jeunes (âge moyen de 67 ans) présentant des symptômes de classe NYHA II. Les personnes âgées et les patients de classe NYHA IV étaient sous-représentés.

• La durée de l'étude d’un an et demi était assez courte, laissant planer quelque incertitude au sujet de l'efficacité et surtout de l'innocuité à long terme des gliflozines dans cette indication. La durée de l'étude était trop courte et le nombre de patients inclus trop limité pour détecter des effets indésirables rares mais sévères.

• Sur base des paramètres cliniques moyens (pression artérielle, fréquence cardiaque) rapportés au début de l'étude, certains commentateurs signalent qu'il restait peut-être la possibilité d'une augmentation posologique du traitement de fond chez certains patients dans ces études4,5. Dans la pratique, il n'est cependant pas toujours possible d'atteindre les valeurs cibles strictes des guides de pratique clinique. L'usage de médicaments pour insuffisance cardiaque était élevé (tant les inhibiteurs du système rénine-angiotensine que les β-bloquants ont été utilisés par plus de 95 % des patients et les antagonistes de l'aldostérone par 71 %). Il en est de même pour le recours à des défibrillateurs (26 - 31 %) et des pacemakers (7 - 12 %). Nous pouvons donc considérer qu'il s'agit d'une population d'étude traitée de façon adéquate selon les guides de pratique actuels.

• Il n'y a pas d'explication univoque au fait que la dapagliflozine était associée à un bénéfice sur la mortalité cardio-vasculaire et globale alors que l'empagliflozine ne l’était pas. Les auteurs de l'étude EMPEROR-Reduced indiquent en effet que dans les études de sécurité cardio-vasculaire, le bénéfice de l'empagliflozine était au moins aussi important, sinon plus important, que celui de la dapagliflozine (comparaisons indirectes). Une explication possible est que les patients de l'étude EMPEROR-Reduced présentaient en moyenne une insuffisance cardiaque plus sévère.

• L'utilisation du complexe sacubitril/valsartan, une autre option thérapeutique pour les patients avec une insuffisance cardiaque symptomatique malgré un traitement de fond adéquat, était faible dans les deux études (10 % dans DAPA-HF et 20 % dans EMPEROR-Reduced). Dans des analyses en sous-groupes prédéfinis, le bénéfice des gliflozines par rapport au placebo s'est également maintenu chez les patients traités par sacubitril/valsartan. Cependant, ce groupe est trop limité pour pouvoir se prononcer de manière fondée sur l'efficacité et l'innocuité de l'administration simultanée de ces deux médicaments. La question de savoir laquelle de ces deux options thérapeutiques (remplacement de l'IECA ou du sartan par le complexe sacubitril/valsartan ou ajout d'une gliflozine au traitement) doit être privilégiée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique malgré un traitement de fond adéquat, reste sans réponse en l'absence d'études comparatives directes.

• Nous ne disposons pas de données sur les patients atteints d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée.

En résumé, nous pouvons conclure que, chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite, avec ou sans diabète, et qui restent symptomatiques malgré un traitement de fond optimal selon les guides de pratique, la dapagliflozine et l'empagliflozine peuvent être un complément de l'arsenal thérapeutique de la deuxième ligne. Des études plus approfondies et surtout de plus longue durée, incluant davantage de personnes âgées et de patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, portant éventuellement uniquement sur des patients non diabétiques, sont nécessaires pour clarifier la place exacte des gliflozines dans l'insuffisance cardiaque. Les grandes sociétés internationales de cardiologie ne se sont pas encore prononcées sur la place des gliflozines dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

Les gliflozines dans l'insuffisance rénale chronique

L'étude DAPA-CKD est la première qui étudie la dapagliflozine avec comme critères d'évaluation primaires des critères d'évaluation rénaux. C'est également la première étude avec une gliflozine chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique qui a inclus des patients non diabétiques en plus des patients diabétiques6. L'effet de l'ajout de dapagliflozine 10 mg au traitement a été évalué par rapport au placebo chez des patients avec une insuffisance rénale chronique (DFGe entre 25 et 75 ml/min/1,73 m² de surface corporelle) et une albuminurie importante (rapport albumine urinaire /créatinine ≥ 200 mg/g), déjà traités avec un IECA ou un sartan.
L'étude a été interrompue prématurément après un suivi médian de 2,4 ans en raison du bénéfice majeur de la dapagliflozine par rapport au placebo sur le critère d'évaluation primaire (un critère d'évaluation composite d'aggravation sévère de la fonction rénale ou de mortalité d'origine rénale ou cardio-vasculaire). L'étude a observé un bénéfice absolu d'un peu plus de 5 % (NST = 19 sur 2,4 années). Dans les analyses en sous-groupes prédéfinis, ce bénéfice est retrouvé chez les patients avec ou sans diabète. Malgré la différence non significative entre les deux groupes en termes de mortalité cardio-vasculaire et le nombre trop limité d'évènements pour pouvoir évaluer une différence en mortalité d'origine rénale, un bénéfice en termes de mortalité globale (critère d'évaluation secondaire) a été démontré en faveur de la dapagliflozine.
Dans l’ensemble, l'étude n'a pas observé de différence en termes d’effets indésirables entre les deux groupes. Il s'est produit significativement plus de cas d’hypovolémie dans le groupe sous dapagliflozine et significativement plus de cas d'hypoglycémie et d'effets indésirables rénaux dans le groupe placebo. Il n'y a pas eu de cas d'acidocétose diabétique ou de gangrène de Fournier dans le groupe sous dapagliflozine, mais respectivement 2 et 1 cas dans le groupe placebo.

Commentaires du CBIP

• L'arrêt prématuré de l'étude complique l'interprétation des résultats. Un arrêt prématuré entraîne souvent une surestimation des résultats.

• Le sous-groupe de patients diabétiques n'était pas très important ; un tiers seulement des patients inclus étaient non diabétiques.

• Dans leur abstract, les auteurs évoquent une réduction significative de la mortalité globale (critère d'évaluation secondaire) dans le groupe sous dapagliflozine. Ce qui est étrange, car aucune différence significative n'a été observée en termes de mortalité cardio-vasculaire et le nombre d'évènements était trop faible pour pouvoir évaluer une différence en mortalité d'origine rénale. Ceci suggère que la mortalité non cardiaque, non rénale était supérieure dans le groupe placebo à celle dans le groupe sous dapagliflozine. Les auteurs ne rapportent pas ce fait et n'entreprennent donc aucune tentative d'explication.

Cette étude semble confirmer le bénéfice rénal des gliflozines chez les patients présentant une néphropathie diabétique. Les résultats semblent également suggérer un bénéfice rénal chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (et une albuminurie importante) sans diabète. Des études portant exclusivement sur des patients non diabétiques seraient nécessaires pour le confirmer. L'utilisation de gliflozines chez les patients avec une insuffisance rénale chronique, mais sans diabète, est une utilisation  « hors indication »  ou « off-label » (situation au 1/1/2021). Ici encore, nous tenons à souligner les effets indésirables, rares mais sévères, précédemment observés dans le traitement du diabète avec des gliflozines (acidocétose diabétique, fractures, amputations, gangrène de Fournier). Ceux-ci doivent absolument être pris en considération lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque de l'ajout de gliflozines au traitement des patients atteints d'insuffisance rénale chronique.

Sources

1 McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Koeber L, Kosiborod MN et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019;381:1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303
2 Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock Sj et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020;383:1413-24. doi: 10.1056/NEJMoa2022190
3 European Medecines Agency. CHMP post-authorisation summary of positive opinion for Forxiga. 16/10/2020. https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop/chmp-post-authorisation-summary-positive-opinion-forxiga-ws-1737_en.pdf
4 Fang JC. Heart failure therapy – New drugs but old habits. N Engl J Med. 2019;381:2063-4. doi: 10.1056/NEJMe1912180
5 Sullivan K, Van Spall HGC. Dapagliflozin reduced worsening HF or CV death in HF with reduced ejection fraction. Ann Intern Med. 2020;172:JC16.
6 Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Green T et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2020:383:1436-46. doi: 10.1056/NEJMoa2024816