Les fiches de transparence: une mise à jour

• Une Cochrane Review conclut que le méthylphénidate chez les enfants atteints d’ADHD diminue les symptômes selon l’avis de l’enseignant, et améliore la qualité de vie selon l’avis des parents ¹. Le méthylphénidate reste le médicament le plus étudié dans l’ADHD, mais les preuves sont de très faible qualité, et l’ampleur de son effet est ainsi surestimée. L’absence de mise en aveugle constitue particulièrement un problème dans ces études. On n’a pas observé d’effets indésirables graves dans ces études de courte durée (durée médiane de 2 mois). Pour plus de détails au sujet de cette revue, voir Folia de février 2016 ^{2, 3}.
• La plupart des études sur l’ADHD ont été menées chez des enfants. Une synthèse méthodique a été publiée concernant le traitement de l’ADHD - bien moins étudié - chez les adolescents. Une thérapie psychosociale (techniques comportementales, techniques cognitives ou entraînement des compétences) donne des résultats variables en ce qui concerne les symptômes de l’ADHD et les performances scolaires ⁴. La plupart des études présentent des insuffisances méthodologiques. La seule étude de bonne qualité concernant la thérapie comportementale et cognitive en association à des médicaments contre l’ADHD, montre une plus grande amélioration des symptômes, par rapport à un traitement médicamenteux seul ^{5, 6}. En ce qui concerne le traitement médicamenteux des adolescents, des études limitées et de courte durée ont pu démontrer l’efficacité du méthylphénidate, des amphétamines, de l’atomoxétine et de la guanfacine, un antihypertenseur d’action centrale ⁴. Avec chacun de ces médicaments, l’amélioration des symptômes est cliniquement significative (le bénéfice par rapport au placebo variait entre 5 et 8 points sur l’ADHD Rating Scale, une échelle allant de 0 à 54).
• La guanfacine, un antihypertenseur à action centrale, (à libération prolongée) est enregistrée au niveau européen depuis septembre 2015 pour le traitement de l’ADHD chez les enfants à partir de l’âge de 6 ans, lorsque les stimulants ne conviennent pas, ne sont pas bien tolérés ou ne sont pas efficaces ⁷. Ce médicament n’est pas encore disponible en Belgique (situation au 1/11/2016; jusqu’à il y a une dizaine d’années environ, cet antihypertenseur était commercialisé sous le nom de Estulic®). Il ressort d’une méta-analyse d’études randomisées que la guanfacine a un plus grand effet sur les symptômes d’ADHD que le placebo (59 % contre 33 % de répondeurs), mais le traitement est plus souvent interrompu en raison d’effets indésirables (10 % contre 2 % avec le placebo) ⁷. Trois études ont évalué le fonctionnement global selon une échelle validée : une seule étude a constaté un meilleur résultat avec la guanfacine par rapport au placebo ⁸.
  De la somnolence, une sédation et un allongement de l’intervalle QT ont fréquemment été observés, et 62 % des patients ont interrompu le traitement de manière prématurée ^{8, 9}. Une dépendance peut survenir⁸. L’Agence européenne des médicaments se montre préoccupée par les propriétés sédatives de la guanfacine et souhaite que des études supplémentaires soient menées à ce sujet ⁸. Il se pourrait que l’amélioration des symptômes s’explique en partie par ces propriétés sédatives ⁹.
  Des études comparatives directes avec le méthylphénidate font défaut. Dans une étude, la guanfacine a donné, d’après une analyse secondaire, de meilleurs résultats que l’atomoxétine ¹⁰.
  Dans une étude randomisée menée auprès de 316 enfants ayant répondu à un traitement par la guanfacine, la poursuite du traitement s’accompagnait d’un nombre moindre des récidives que lorsque le traitement était remplacé par un placebo (49 % contre 65 % de récidives dans les six mois) et d’un meilleur fonctionnement à l’école (mais pas dans d’autres domaines) ^{8, 11, 12}. Davantage d’études sont nécessaires concernant les effets indésirables et le profil d’efficacité et d’innocuité à long terme.
• Des études de cohorte récentes suggèrent que l’ADHD chez l’adulte est une autre maladie que chez l’enfant: une petite minorité seulement des enfants atteints d’ADHD présentent encore toujours ce diagnostic à l’âge de jeunes adultes, et la plupart des jeunes adultes atteints d’ADHD n’ ont pas été diagnostiqués étant enfants ^13-16. Selon un éditorial s’y rapportant, il est trop tôt pour en tirer des conclusions, notamment parce que les enfants n’étaient suivis que jusqu’à l’âge de 18 à 19 ans et que le diagnostic d’ADHD chez les adultes était fondé sur des données rapportées par les adultes concernés eux-mêmes¹⁶.

L’augmentation du risque suicidaire et de l’agressivité liée à la prise d’antidépresseurs fait l’objet de controverses. Une nouvelle méta-analyse a évalué ce risque en s’appuyant sur des rapports d’études cliniques concernant les ISRS et les IRSN, introduits auprès d’une autorité de régulation (ou mentionnés sur le site Web des firmes responsables pour la duloxétine et la fluoxétine) ¹⁷. D’après les données disponibles, les enfants et les adolescents utilisant des antidépresseurs présentaient un risque deux fois plus élevé de tendance suicidaire et d’agressivité que ceux sous placebo; chez les adultes, le risque n’était pas significativement accru. Les auteurs ont signalé toutefois qu’ils n’ont pas eu d’accès à bon nombre de documents.

Une synthèse méthodique récente ¹⁸ a évalué le profil d’efficacité et d’innocuité des médicaments plus récents qui peuvent être utilisés en cas de symptômes des voies urinaires inférieures (ou LUTS, Lower Urinary Tract Symptoms) provoqués par une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP). Des α-bloquants, des anticholinergiques et des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 ont été étudiés.
Comme nous l’avions déjà mentionné dans la Fiche de transparence, la silodosine (un nouvel α-bloquant) et le tadalafil (un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5) sont plus efficaces que le placebo. Ils s’avèrent aussi efficaces que la tamsulosine, mais pourraient provoquer plus d’effets indésirables.
L’association d’un α-bloquant avec un anticholinergique ne s’avérait pas plus efficace qu’un α-bloquant en monothérapie et provoquait souvent plus d’effets indésirables.
Pour bon nombre des médicaments étudiés, les preuves n’étaient pas suffisantes pour pouvoir se prononcer à leur sujet. Par ailleurs, on ne dispose pas de suffisamment de données concernant les effets indésirables et le profil d’efficacité et d’innocuité à plus long terme de tous ces médicaments.
En Belgique, les anticholinergiques n’ont pas l’indication « HBP », mais ont l’indication « instabilité vésicale ». Parmi les inhibiteurs de la phosphodiestérase, seul le tadalafil 5 mg a l’indication « HBP » en Belgique.

• Une Cochrane Review avec une méta-analyse a évalué le rôle des acides gras oméga-3 dans le traitement de la démence. Trois RCT de bonne qualité ont été trouvées, dans lesquelles des suppléments d’acides gras oméga-3 ont été comparés à un placebo chez des patients présentant une forme légère à modérée de démence liée à la maladie d’Alzheimer. Après 6 mois, ces suppléments n’étaient associés à aucun effet sur la qualité de vie, la santé mentale, le fonctionnement cognitif ou les activités de la vie quotidienne (ADL ou Activities of Daily Living) ¹⁹.
• L’étude DOMINO a comparé l’effet de la poursuite du traitement par le donépézil, avec l’arrêt du traitement, la substitution du donépézil par la mémantine, ou l’ajout de mémantine au donépézil chez 295 patients résidant à domicile, ayant utilisé du donépézil pendant 2 à 3 ans et ayant progressé pendant cette période vers une démence modérée à sévère. Les résultats des critères d’évaluation primaires (changements au niveau du fonctionnement cognitif et ADL) ont déjà été abordés dans une Fiche de transparence antérieure [voir Folia décembre 2012]. Récemment, les analyses post-hoc du critère d’évaluation secondaire (institutionnalisation) ont également été publiées ²⁰.
  Après 1 an, le risque d’institutionnalisation avait presque doublé lorsque le traitement au donépézil avait été arrêté, par rapport à la poursuite du traitement au donépézil, à savoir 31 % contre 18 %. Après 4 ans de suivi, on n’observait toutefois plus de différence. L’analyse après 1 an n’avait pas été spécifiée dans le projet d’étude initial, ce qui rend les conclusions moins fiables ²¹. Les auteurs eux-mêmes signalent que, pour cette raison, les résultats peuvent tout au plus être considérés comme indicatifs. Par ailleurs, ce résultat ne pouvait pas être expliqué par les améliorations limitées en termes de fonctionnement cognitif et d’ADL, les critères d’évaluation primaires ²¹. Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si l’arrêt du traitement au donépézil entraîne réellement une augmentation de l’institutionnalisation ²⁰. Aucun effet n’a été constaté avec la mémantine.
• Dans une RCT menée chez des personnes atteintes de démence dans des maisons de repos et de soins, on a constaté qu’une « medication review » (évaluation médicamenteuse) diminuait la consommation d’antipsychotiques de 50 %. Dans le même temps, une aggravation des symptômes neuropsychiatriques était toutefois constatée. Dans les groupes qui, outre la « medication review », ont bénéficié d’une plus grande interaction sociale (consistant en des activités planifiées, adaptées individuellement, avec le personnel, la famille ou des bénévoles), aucun effet négatif en termes de symptômes neuropsychiatriques n’a été constaté. Une diminution de la mortalité a également été constatée dans ce groupe (odds ratio 0,26; IC à 95 % 0,13 à 0,51, statistiquement significatif), alors que cette différence n’était pas statistiquement significative en cas de « medication review » seule (odds ratio 0,67; IC à 95 % 0,39 à 1,14). Dans les groupes ayant fait de la gymnastique médicale, on a observé une amélioration des symptômes neuropsychiatriques²². Les résultats de cette RCT suggèrent donc qu’il est nécessaire d’associer l’arrêt progressif des antipsychotiques avec une intervention non médicamenteuse (dans ce cas-ci, une plus grande interaction sociale ou de la gymnastique médicale) afin de limiter le risque de symptômes neuropsychiatriques²³.

Pour le traitement d’une onychomycose légère à modérée, un vernis à ongles contenant 8 % de ciclopirox serait plus efficace qu’un vernis à ongles contenant 5 % d’amorolfine. Dans une étude randomisée incluant 120 adultes, une guérison complète (clinique et mycologique) a été obtenue après 48 semaines chez 35 % des participants traités par le ciclopirox, contre 12 % des participants traités par l’amorolfine. Les deux traitements ont été bien tolérés ²⁴. En raison des limites méthodologiques de cette étude, des études complémentaires sont nécessaires pour pouvoir se prononcer sur la supériorité du ciclopirox ²⁵.

• Les sulfamidés hypoglycémiants font partie de l’arsenal thérapeutique du diabète de type 2 depuis de nombreuses années. Outre l’hypoglycémie (dose dépendante), qui est l’effet indésirable le plus important, la sécurité cardiovasculaire des sulfamidés hypoglycémiants fait débat depuis plusieurs années. Dans l’étude UKPDS 34²⁶, la mortalité liée au diabète était plus élevée dans le groupe traité par l’association sulfamidé hypoglycémiant/metformine que dans le groupe traité par un sulfamidé hypoglycémiant seul. Néanmoins, ce risque n’a pas été confirmé par d’autres données^27-29. Une méta-analyse de RCT publiées récemment (47 études incluant 37.650 patients), a évalué l’association entre la mortalité cardio-vasculaire et totale, et l’usage des sulfamidés hypoglycémiants ³⁰ . Cette méta-analyse apporte des données rassurantes quant à l’usage des sulfamidés hypoglycémiants souvent prescrits (glibenclamide, gliclazide, glimépiride, glipizide), en association ou non à la metformine, chez des patients diabétiques de type 2. Par rapport à d’autres traitements du diabète (régime ou traitement médicamenteux) ou au placebo, l’usage des sulfamidés hypoglycémiants n’est pas associé à une augmentation de la mortalité totale ou cardiovasculaire. Il en va de même avec l’association metformine/sulfamidés hypoglycémiants en comparaison à l’association metformine/autre agent hypoglycémiant.
• La question du meilleur choix thérapeutique pour traiter l’hypertension chez le patient diabétique fait régulièrement débat. Alors que les données concernant les patients diabétiques souffrant de néphropathie plaident en faveur des inhibiteurs du système rénine-angiotensine³¹, la situation est moins claire chez les patients diabétiques sans néphropathie^{32, 33}. Une méta-analyse³⁴ a évalué les complications du diabète (morbidité et mortalité) en fonction du traitement antihypertenseur utilisé et a comparé les inhibiteurs du système rénine-angiotensine par rapport aux autres agents antihypertenseurs. Dans une population diabétique majoritairement sans néphropathie, les thiazides, les antagonistes du calcium et les β-bloquants ne sont pas moins efficaces que les IECA ou les sartans pour réduire la morbidité et la mortalité liées au diabète.
• Le risque d’hypoglycémie avec l’association d’une gliptine + sulfamidé hypoglycémiant a fait l’objet d’une évaluation³⁵ dans une méta-analyse. Celle-ci confirme un risque accru, de l’ordre de 50% (RR =1,52 ; IC à 95% de 1,29 à 1,80), par rapport à l’association sulfamidé/placebo. Ceci correspond à un Number Needed to Harm (NNH) de 17 sur une durée de traitement de 6 mois. Pour cette méta-analyse, il a été suggéré qu’un biais potentiel pourrait conduire à une surévaluation du risque³⁶. Il n’en reste pas moins que la prudence s’impose lors de l’association d’un sulfamidé hypoglycémiant et d’une gliptine qui l’un et l’autre stimulent la sécrétion de l’insuline, ce qui implique que la dose du sulfamidé hypoglycémiant doit être diminuée le cas échéant³⁷.

• Une synthèse méthodique a réuni toutes les RCT ayant comparé les différents anticholinergiques dans le traitement de l’instabilité vésicale ⁴⁰. Cette synthèse confirme les conclusions de la Fiche de transparence: à court terme, les anticholinergiques ont une efficacité limitée dans l’instabilité vésicale, mais ils sont associés à un risque non négligeable d’effets indésirables. Il n’y a pas suffisamment de preuves pour dire que les avantages d’un traitement prolongé avec un anticholinergique contrebalancent les inconvénients potentiels. Aucun anticholinergique (même pas les plus récents) n’a une supériorité convaincante démontrée par rapport aux autres, en raison des problèmes méthodologiques dans les études (doses non équivalentes, évaluation insuffisante des effets indésirables, rapportage sélectif, biais de publication). Les différences d’efficacité constatées dans les RCT sont d’ailleurs minimes et non significatives d’un point de vue clinique. Le mirabégron, un agoniste des récepteurs β₃-adrénergiques, n’est pas une bonne alternative parce qu’il ne présente aucun bénéfice par rapport aux anticholinergiques en termes d’efficacité et qu’il est associé à des risques supplémentaires (hypertension, tachycardie).
• Plusieurs sources attirent l’attention sur le risque d’hypertension (entraînant parfois des accidents vasculaires cérébraux) lié au mirabégron ^40-43. Suite à des notifications de crises d’hypertension et d’AVC, le mirabégron est contre-indiqué d’après le RCP chez les patients présentant une hypertension sévère non contrôlée (pression systolique ≥ 180 mmHg et/ou pression diastolique ≥ 110 mmHg). Il est également recommandé de contrôler la pression artérielle chez tous les patients avant d’instaurer le traitement et de la surveiller régulièrement en cours de traitement.

• Les RCT sur les DOAC (autrefois également appelés NACO) ont à nouveau fait l’objet de 3 méta-analyses. Ces méta-analyses ont étudié, en ce qui concerne la fibrillation auriculaire, les 5 RCT déjà connues et abordées dans les Folia et la Fiche de transparence (Re-Ly, Rocket-Af, Aristotle, Engage, J-Rocket). Dans les méta-analyses, les différents AOD à différentes doses ont été analysés ensemble et ont donné des résultats hétérogènes, ce qui ne permet pas de réfuter les résultats des études individuelles.
  • Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, une méta-analyse n’a pas constaté de différence de risque d’hémorragie gastro-intestinale majeure entre l’ensemble des AOD, quel que soit leur type, et les antagonistes de la vitamine K, alors que dans les RCT individuelles, le dabigatran à 300 mg p.j. et le rivaroxaban à 20 mg p.j. étaient associés à un risque accru d’hémorragie gastro-intestinale majeure. Par ailleurs, une méta-analyse abordée antérieurement avait bien constaté un risque plus élevé d’hémorragies gastro-intestinales avec les AOD à fortes doses (dabigatran à 300 mg p.j., rivaroxaban à 20 mg p.j., apixaban à 10 mg p.j. et édoxaban à 60 mg p.j.) ^{44, 45}.
  • Une méta-analyse concluait que, chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, les AOD diminuaient environ de moitié le risque d’hémorragie fatale et environ d’un tiers le risque de mortalité en cas d’hémorragie majeure, en comparaison avec les antagonistes de la vitamine K. Toutes les classes d’AOD semblent associées à un risque plus faible d’hémorragie fatale, mais à défaut d’études comparatives, on ignore pour le moment si certains AOD ont un meilleur profil d’innocuité que d’autres ^{46, 47}.
  • Une troisième méta-analyse a évalué le profil d’efficacité et d’innocuité des différents AOD en comparaison avec les antagonistes de la vitamine K, spécifiquement chez des patients âgés de plus de 75 ans. Outre les 5 RCT précitées, l’étude Aristotle-J de phase II et des études menées chez des patients atteints de thrombose veineuse étaient également incluses. Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, on a constaté une diminution significative du risque d’AVC ou d’embolie systémique avec le dabigatran à raison de 2 x 150 mg (mais pas à la dose de 110 mg) et l’apixaban à raison de 2 x 5 mg, mais pas avec d’autres AOD. Pour le critère d’évaluation « hémorragie majeure », les données des patients atteints de fibrillation auriculaire et de thrombose veineuse ont été analysées ensemble. Chez les personnes âgées, on a constaté une diminution significative avec l’apixaban à raison de 2 x 5 mg et l’édoxaban à 60 mg et 30 mg, par rapport aux antagonistes de la vitamine K, mais pas avec d’autres AOD. Les données des différents AOD n’ont pas été regroupées en raison de leur hétérogénéité ⁴⁸.
• La fiabilité de l’étude ROCKET-AF, ayant comparé le rivaroxaban avec la warfarine, fait l’objet de discussions, parce que le dispositif ayant servi à déterminer l’INR dans le bras traité par la warfarine présentait des erreurs de mesure. Il se pourrait que, pour cette raison, les patients dans le groupe traité par la warfarine aient eu un risque plus grand d’hémorragies, et que cela explique les résultats avantageux liés au rivaroxaban. Même si entre-temps les investigateurs ont publié différentes analyses post-hoc rassurantes, les implications en restent incertaines ^49-51.
• L’idarucizumab, un anticorps monoclonal et antidote en cas d’hémorragie liée au dabigatran, a été commercialisé entre-temps pour usage en milieu hospitalier. Une étude de cohorte prospective a évalué l’efficacité de l’idarucizumab chez des patients sous dabigatran. Chez 86 des 90 patients, le dabigatran avait pour indication la fibrillation auriculaire. Dans une analyse intermédiaire des données des patients ayant reçu de l’idarucizumab en raison d’une hémorragie aiguë (n = 51) ou à titre préventif avant une intervention chirurgicale (n = 39), on a observé une normalisation des tests de coagulation quelques minutes après l’administration. Chez 35 des patients ayant une hémorragie aiguë, le délai médian d’arrêt de l’hémorragie était de 11,4 heures post-administration. On rapportait une hémostase intra-opératoire normale chez 33 des 36 patients ayant subi une intervention chirurgicale. La mortalité dans cette étude était élevée : 18 des 90 patients inclus sont décédés durant l’étude. Il s’agit d’une étude observationnelle sans groupe témoin. Ces données ne permettent donc pas de comparaison avec une évolution spontanée, sans administration d’idarucizumab. L’étude est encore en cours. Davantage de données sont nécessaires pour pouvoir se prononcer sur le profil d’efficacité et d’innocuité de l’idarucizumab ⁵².