Nouveautés 2009, état de la question 5 ans plus tard: dabigatran et rivaroxaban; vildagliptine; ulipristal; estradiol + diénogest; méthylnaltrexone; palipéridone; rotigotine; abatacept et tocilizumab; rupatadineLe présent article propose une mise à jour des connaissances, 5 ans après leur commercialisation, d’un certain nombre de médicaments mis sur le marché en 2009; il s’agit d’une sélection de médicaments qui ont un impact dans la pratique générale. Cet article discute des molécules suivantes: dabigatran et rivaroxaban; vildagliptine; ulipristal; estradiol + diénogest; méthylnaltrexone; palipéridone; rotigotine; abatacept et tocilizumab; rupatadine. Dabigatran (chapitre 2.1.2.3.) et rivaroxaban (chapitre 2.1.2.4.)
Le dabigatran etexilate (Pradaxa®) est la pro-drogue du dabigatran, un inhibiteur de la thrombine, et le rivaroxaban (Xarelto®) est un inhibiteur du facteur Xa. Ce sont les premiers représentants des nouveaux anticoagulants oraux (NACO) également appelés "direct oral anticoagulants" (DOAC) ou "novel (non vitamin K) oral anticoagulants" (NOAC). Ces anticoagulants n’agissent donc pas par antagonisme de la vitamine K. Indications initiales et actuellesLe dabigatran et le rivaroxaban sont enregistrés depuis 2009 pour la prévention primaire de la thrombose veineuse profonde et de l’embolie pulmonaire en cas de chirurgie orthopédique majeure (prothèse de hanche ou de genou) [voir Folia de novembre 2009 et de mars 2010 ]. Ils ont depuis lors été enregistrés pour la prévention thromboembolique dans la fibrillation auriculaire non valvulaire ainsi que pour le traitement et la prévention secondaire de la thrombose veineuse profonde et de l’embolie pulmonaire. L’apixaban (Eliquis®), un autre inhibiteur du facteur X disponible depuis 2012, est également enregistré dans ces indications. Etat de la question concernant l’efficacité et l’innocuitéPrévention primaire des thromboembolies en chirurgie orthopédiquePlusieurs études randomisées ont comparé l’efficacité et l’innocuité des NOAC par rapport au traitement classique par une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) en prévention thromboembolique après une chirurgie orthopédique majeure (prothèse totale de hanche ou de genou). La conclusion d’une méta-analyse récente1 est la suivante. Le bénéfice des NOAC par rapport à une HBPM en prévention thromboembolique après une chirurgie orthopédique majeure paraît marginal: faible diminution du taux de thrombose veineuse profonde symptomatique (4 évènements en moins/1.000 patients opérés), mais pas de diminution du taux d’embolie pulmonaire ni de la mortalité, et risque légèrement accru d’hémorragie majeure (2 évènements supplémentaires/1.000 patients). Vu la plus grande expérience avec les HBPM et les preuves d’efficacité mieux établies, le CBIP estime que les HBPM restent le traitement de premier choix.1 1 Ann Intern Med 2013; 159: 275-84 (doi:10.7326/0003-4819-159-4-201308200-00008) Traitement et prévention secondaire de la thrombose veineuse profonde et de l’embolie pulmonaireL’apixaban et le rivaroxaban sont enregistrés pour le traitement initial et la prévention secondaire de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP). Le dabigatran est enregistré pour le traitement et la prévention secondaire des TVP/EP après un traitement anticoagulant par voie parentérale pendant au moins 5 jours. Globalement, les études ne montrent donc pas une meilleure balance bénéfice/risque des NOAC par rapport au traitement classique par une HBPM relayée par un AVK dans le traitement et la prévention secondaire des TVP/EP4. 2 N Engl J Med 2010; 363: 2499-510 (doi:10.1056/NEJMoa1007903); N Engl J Med 2012; 366: 1287-97 (doi:10.1056/ NEJMoa1113572) 3 N Engl J Med 2013; 368: 709-18 (doi:10.1056/NEJMoa1113697) 4 La Revue Prescrire 2013; 33 :116-123 et 124-8 Prévention thromboembolique dans la fibrillation auriculaire non valvulaireLa place des NOAC en prévention thromboembolique dans la fibrillation auriculaire non valvulaire a été discutée dans les Folia de mai 2014 . Plusieurs études cliniques ayant fait l’objet d’une méta-analyse récente5 démontrent que les NOAC sont au moins aussi sûrs et efficaces que les AVK en termes de prévention des évènements thromboemboliques dans la fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans une étude de cohorte récente ayant comparé le risque hémorragique associé au dabigatran et à la warfarine en situation de vie réelle, le dabigatran était associé à un risque accru d’hémorragies majeures et d’hémorragies gastro-intestinales, mais à un risque moindre d’hémorragies intracrâniennes6. Ces résultats incitent donc à la prudence, notamment chez les personnes âgées ou atteintes d’une insuffisance rénale. L’utilisation des NOAC dans la pratique courante se heurte aussi à certaines difficultés: p. ex. perte d’efficacité en cas d’oubli d’une prise, absence de monitoring régulier ne permettant pas de surveiller le degré d’anticoagulation, possibilités limitées d’adaptation de la dose en cas de suspicion de sur- ou de sous-dosage, absence d’antidote. Pour ces raisons, le CBIP estime que les NOAC ne doivent pas systématiquement remplacer les AVK. Les NOAC peuvent toutefois être envisagés comme une alternative aux AVK dans certaines situations, par ex. chez les patients chez qui l’INR est difficile à maintenir dans les valeurs thérapeutiques malgré une bonne observance du traitement, ou qui acceptent difficilement les contraintes liées à la surveillance de l’INR. 5 Lancet 2014; 383: 955-62 (doi:10.1016/50140-6736(13)62343-0) 6 JAMA Intern Med. (doi:10.1001/jamainternmed.2014.5398). Published online November 3, 2014 Vildagliptine (chapitre 5.1.7.)
7La Revue Prescrire 2013;33: 170-2 Ulipristal (chapitre 5.3.10. et chapitre 6.2.3.)
Contraceptif séquentiel à base d’estradiol et de diénogest (chapitre 6.2.1.)
La spécialité QLaira® est une association quadriphasique de valérate d’estradiol et de diénogest. Indications initiales et actuellesQLaira® est enregistré depuis 2009 pour la contraception orale [voir Folia de janvier 2010 ]. Depuis 2012, cette spécialité est également enregistrée pour le traitement des saignements menstruels abondants chez les femmes sans pathologie organique désirant une contraception orale. Etat de la question concernant l’efficacité et l’innocuitéIl n’est pas démontré que les associations estroprogestatives séquentielles permettent de mieux contrôler les cycles et de diminuer le risque de saignements irréguliers que les associations estroprogestatives monophasiques. Il n’est pas prouvé que l’estradiol, présenté comme "estrogène naturel", apporte une plus-value par rapport à l’éthinylestradiol. Chez des femmes présentant des menstruations abondantes, deux études randomisées contrôlées par placebo ont montré une diminution de 88% des saignements menstruels avec l’association estradiol + diénogest par rapport à 24% sous placebo, mais on ne dispose pas d’études comparatives avec d’autres associations estroprogestatives. Le profil d’effets indésirables de l’association estradiol + diénogest est comparable à celui des autres estroprogestatifs, mais le risque thromboembolique est encore mal connu. Son coût est également plus élevé que celui des associations estroprogestatives monophasiques.8 8 La Revue Prescrire 2012;32:342; International Journal of Women’s Health 2014; 6: 711-8 Méthylnaltrexone (chapitre 8.4.)
Indications initiales et actuellesLa méthylnaltrexone (Relistor®) est un antagoniste des récepteurs périphériques aux morphiniques, entre autres au niveau de la muqueuse gastro-intestinale. Elle est disponible depuis octobre 2009 en injection sous-cutanée pour le traitement de la constipation due aux opiacés chez des patients en soins palliatifs, et ce en cas de réponse insuffisante aux laxatifs classiques. La méthylnaltrexone ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique et ne modifierait dès lors pas l’effet analgésique des opiacés [voir Folia de novembre 2009 ]. Etat de la question concernant l’efficacité et l’innocuitéLa méthylnaltrexone a été enregistrée sur base de deux études de courte durée contrôlées par placebo (la première étude a évalué une administration unique; l’autre étude a duré 2 semaines) chez 287 patients en soins palliatifs présentant une constipation due aux opiacés, malgré un traitement par des laxatifs classiques à doses optimales. Ces études ont été discutées ultérieurement dans une Cochrane Review9. La méthylnaltrexone s’est avérée un peu plus efficace que le placebo; des effets indésirables sont toutefois apparus fréquemment (douleur abdominale, flatulence et vertiges). L’effet analgésique des opiacés n’était pas diminué par l’administration de méthylnaltrexone10. Entre-temps, aucune nouvelle étude n’a paru sur la méthylnaltrexone dans la pratique des soins palliatifs; le médicament n’a jamais été comparé à des laxatifs classiques. 9 Cochrane Database Syst Rev 2011; 1 Art. No.: CD003448. (doi:10.1002/14651858.CD003448.pub3) 10 La Revue Prescrire 2009:29:172-6. Palipéridone (chapitre 10.2.4.)
Indications initiales et actuellesLa palipéridone, un antipsychotique atypique et le principal métabolite actif de la rispéridone, est disponible depuis 2009 sous le nom de spécialité Invega®. La "schizophrénie" était alors la seule indication figurant dans le RCP [voir Folia d' avril 2009 ]. En 2001, la spécialité Invega® a également été enregistrée pour le "traitement de symptômes psychotiques ou maniaques liés au trouble schizo-affectif chez l’adulte". Depuis 2011, la palipéridone est également disponible en préparation dépôt (ester de palmitate) sous le nom de spécialité Xeplion®, pour administration une fois par mois en cas de schizophrénie.11 11 www.ema.europa.eu < Find medicine < mot-clé: "paliperidone" Etat de la question concernant l’efficacité et l’innocuité12 JAMA 2014; 311: 1978-87 (doi 10.1001/jama.2014.4310), avec un éditorial : 1973-4 (doi:10.1001/jama.2014.4311) Rotigotine (Neupro®) (chapitre 10.6.)
13 www.ema.europa.eu < Find medicine < mot-clé: "rotigotine" 14 Pharma Selecta 2012;28:21-5 Abatacept (chapitre 12.3.2.1.) et tocilizumab (chapitre 12.3.2.11)
Indications initiales et actuellesL’abatacept (Orencia®) et le tocilizumab (Roactemra®), deux immunosuppresseurs, sont disponibles depuis 2009 pour le traitement de l’arthrite rhumatoïde chez l’adulte après échec de plusieurs DMARD (disease modifying antirheumatic drugs) parmi lesquels au moins un inhibiteur du TNF15 [voir Folia d' octobre 2009 et Folia de novembre 2009 ]. Selon les RCP actuels, l’abatacept et le tocilizumab peuvent déjà être utilisés après échec d’au moins un DMARD parmi lesquels un inhibiteur du TNF ou le méthotrexate. En 2014, le tocilizumab a également été enregistré pour le traitement de l’arthrite rhumatoïde sévère chez des patients n’ayant pas encore été traités par le méthotrexate. Selon le RCP, l’abatacept doit toujours être utilisé en association au méthotrexate, le tocilizumab peut être utilisé en monothérapie. Au cours de ces dernières années, ces médicaments ont également été enregistrés pour certaines formes d’arthrite idiopathique juvénile (JIA) après échec des traitements classiques.16 15 Les DMARD (disease modifying antirheumatic drugs) sont subdivisés d'une part en DMARD classiques tels le méthotrexate, le léflunomide, la sulfasalazine, la chloroquine et l'hydroxychloroquine, et d'autre part les DMARD plus récents, en particulier les agents biologiques tels les inhibiteurs du TNF (entre autres l'infliximab, l'étanercept), l'abatacept, le rituximab et le tocilizumab. 16 www.ema.europa.eu < Find medicine < mots-clé: "abatacept" et "tocilizumab" Etat de la question concernant l’efficacité et l’innocuitéUtilisation dans l’arthrite rhumatoïde. Dans les dernières recommandations de l’EULAR (2013) et de NICE (2013 pour l’abatacept; 2012 pour le tocilizumab), il est supposé que les médicaments biologiques plus récents tels l’abatacept et le tocilizumab ne sont ni plus ni moins efficaces ou sûrs que les inhibiteurs du TNF17. La recommandation actuelle est d’opter pour un traitement par le méthotrexate + un DMARD biologique lorsqu’un traitement par le méthotrexate + un DMARD classique n’est pas suffisamment efficace; le choix se fera alors entre un inhibiteur du TNF ou un médicament biologique, à savoir l’abatacept ou le tocilizumab. Dans les recommandations mentionnées ci-dessus, il n’est pas recommandé d’utiliser l’abatacept ou le tocilizumab en monothérapie. Tenant compte de l’expérience limitée en situation de vie réelle (real-life) et du peu de données concernant l’innocuité à long terme de l’abatacept et du tocilizumab par rapport aux inhibiteurs du TNF, ces derniers sont à préférer selon plusieurs sources18. 17 www.nice.org.uk/guidance/TA280 (abatacept); www.nice.org.uk/guidance/TA247 (tocilizumab); Ann Rheum Dis 2014; 73: 492–509 (doi:10.1136/annrheumdis-2013-204573) 18 La Revue Prescrire 2011;31:96 Rupatadine (Rupatall®) (chapitre 12.4.1.)
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