Substitution hormonale: état de la question en 2003

Dans les Folia, l’attention a déjà été attirée à plusieurs reprises sur la substitution hormonale [ Folia de janvier, juillet, septembreet novembre 1998, novembre 2002 ]. Dans la rubrique &quot Bon à savoir &quot sur notre site www.cbip.be, des messages ont été publiés sur le risque de démence (28 mai 2003) et sur le risque de cancer du sein (27 juin 2003 et 8 août 2003). Cet article propose une discussion sur les données actuelles concernant les effets favorables et les risques de la substitution hormonale. Jusqu’il y a quelques années, la plupart des données sur la substitution hormonale provenaient d’études d’observation, avec les limites (par ex. biais et facteurs confondants) que de telles études comportent. Ces dernières années, plusieurs études ont été publiées apportant de nouvelles informations sur les effets favorables et les risques de la substitution hormonale; parmi celles-ci, plusieurs ont été réalisées de manière randomisée. Les deux principales études à grande échelle, randomisées, contrôlées par placebo, sont les suivantes.

• La Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (l’étude HERS, d’une durée de 4,1 ans) que complète une étude de suivi ouverte (non en aveugle) (étude HERS-II, d’une durée de 2,7 ans), réalisées chez des femmes avec des antécédents d’affections coronariennes, traitées par l’association d’estrogènes conjugués (0,625 mg p.j.) et d’acétate de médroxyprogestérone (AMP; 2,5 mg p.j.).
• La Women’s Health Initiative (WHI), réalisée chez des femmes ménopausées en bonne santé: chez les femmes non hystérectomisées, avec l’association d’estrogènes conjugués (0,625 mg p.j.) et d’AMP (2,5 mg p.j.), chez les femmes hystérectomisées, avec des estrogènes conjugués seuls (0,625 mg p.j.). Chez les femmes traitées par l’association estroprogestative, l’étude a été arrêtée prématurément (après un suivi de 5,2 ans en moyenne). L’étude se poursuit encore maintenant chez les femmes traitées par des estrogènes seuls.

Effets favorables de la substitution hormonale

Traitement des plaintes liées à la ménopause

Chez beaucoup de femmes, la ménopause est associée à des plaintes vasomotrices et vaginales. Les plaintes vasomotrices disparaissent souvent après 2 ans, mais chez un quart des femmes, elles persistent pendant 5 ans ou plus.

Plusieurs études randomisées ont montré un effet favorable de la substitution hormonale sur la sévérité et la fréquence des symptômes vasomoteurs, mais il existe dans ces études un effet placebo important. Les données indiquent un effet comparable pour les différentes formes d’administration (transdermique, orale, intranasale).

Dans plusieurs études, il a été démontré que les estrogènes (par voie orale ou vaginale) améliorent les symptômes dus à l’atrophie vaginale. Lorsque les plaintes se limitent à une atrophie génitale, il est préférable d’utiliser localement l’estriol, biologiquement moins actif: la résorption systémique est minimale, et dans une étude cas-témoins, le risque d’hyperplasie endométriale ou de carcinome n’était pas augmenté chez les femmes qui avaient été traitées pendant au moins 5 ans par de l’estriol par voie vaginale [voir aussi décembre 1999 , et plus bas &quot Risque de carcinome de l’endomètre&quot].

Prévention de l’ostéoporose et des fractures

Un certain nombre d’études d’observation et d’études randomisées de qualité variable ont montré un effet favorable de la substitution hormonale sur la densité osseuse et, en cas de traitement pendant au moins 5 ans, sur le risque de fractures au niveau des vertèbres, des chevilles et peut-être aussi des hanches. Plus récemment ont été publiées l’étude HERS(-II) et la Women’s Health Initiative. Dans l’étude HERS(-II), aucun effet de la substitution hormonale (à base d’estrogènes conjugués et d’AMP) sur l’incidence des fractures n’a été observé. Dans la subdivision de la Women’s Health Initiative interrompue prématurément, la substitution hormonale (à base d’estrogènes conjugués et d’AMP) a toutefois eu un effet favorable par rapport au placebo sur l’incidence globale des fractures (par ex. hanche, vertèbres); le risque relatif était de 0,76 (intervalle de confiance à 95% de 0,69 à 0,85). Il faut signaler que l’étude HERS-(II) et la Women’s Health Initiative ne concernent pas spécifiquement les femmes avec un risque accru d’ostéoporose.

Prévention du cancer colo-rectal

Prévention des affections cardio-vasculaires

Plusieurs études d’observation (par ex. la Nurses’ Health Study) ont suggéré un effet cardioprotecteur (coronaire, cérébro-vasculaire) de la substitution hormonale. Des études randomisées, réalisées tant chez des femmes sans antécédents d’affections coronariennes (prévention primaire) que chez des femmes avec des antécédents coronariens (prévention secondaire) ne confirment pas un tel effet protecteur.

• Prévention primaire. Les résultats de la subdivision de la Women’s Health Initiative interrompue prématurément, avec l’association d’estrogènes conjugués et d’AMP (suivi de 5,2 ans en moyenne), ont été discutés dans les novembre 2002 .
  • Coronaire. Par rapport au placebo, le risque d’affections coronariennes était accru; le risque relatif était de 1,29 (intervalle de confiance à 95% de 1,02 à 1,63); cette augmentation du risque était due à une augmentation du risque d’infarctus du myocarde non fatal. Le risque était déjà augmenté dès la première année de traitement.
  • Cérébro-vasculaire. Par rapport au placebo, le risque d’accident cérébro-vasculaire ischémique était accru; le risque relatif était de 1,44 (intervalle de confiance à 95% de 1,09 à 1,90). Le risque d’accident cérébro-vasculaire hémorragique n’était pas accru.
• Prévention secondaire
  • Coronaire. Les résultats de l’étude HERS (avec l’association d’estrogènes conjugués et d’AMP) ont été discutés dans les novembre 1998. Par rapport au placebo, aucune différence en ce qui concerne les affections coronariennes (infarctus du myocarde non fatal, mortalité cardiaque) n’a été observée après un suivi de 4,1 ans en moyenne. Une analyse post-hoc a toutefois montré une incidence accrue d’accidents cardio-vasculaires dans le groupe sous substitution hormonale au cours de la première année de traitement, et une incidence moindre de la troisième à la cinquième année de traitement. Les résultats de l’étude HERS-II ont été publiés en 2002: l’incidence moindre d’accidents cardio-vasculaires qui avait été observée de la troisième à la cinquième année, n’a plus été retrouvée au cours des années ultérieures de suivi, et à la fin de l’étude (6,8 ans), aucune différence en ce qui concerne les affections coronariennes n’a plus été observée entre le groupe sous substitution hormonale et le groupe placebo.

    Dans l’étude ESPRIT, réalisée chez des femmes ménopausées sous substitution hormonale par des estrogènes seuls (valérate d’estradiol 2 mg p.j.), qui avaient survécu à un premier infarctus du myocarde, aucun effet sur l’incidence d’un deuxième infarctus du myocarde, la mortalité cardiaque ou la mortalité en général n’a été observé après 2 ans.

  • Cérébro-vasculaire. L’étude HERS (chez des femmes présentant une affection coronarienne) et l’étude WEST (Women’s Estrogen for Stroke Trial chez des femmes avec des antécédents récents d’accident cérébro-vasculaire ischémique ou d’A.I.T., traitées par 1 mg p.j. de 17 β-estradiol, et suivies pendant 2,8 ans en moyenne) ne montrent aucun effet de la substitution hormonale sur l’incidence d’accident cérébro-vasculaire.

Amélioration des fonctions cognitives et prévention de la démence

Des études d’observation ont suggéré un effet protecteur de la substitution hormonale sur l’apparition de la démence. Des études randomisées avec l’association d’un estrogène et d’un progestatif ne confirment pas un tel effet.

• La Women’s Health Initiative Memory Study est une subdivision de la Women’s Health Initiative. Une analyse des données au sujet des femmes pour lesquelles l’étude a été prématurément arrêtée (avec l’association d’estrogènes conjugués et d’AMP) montre un risque accru de démence (démence d’Alzheimer, démence vasculaire ou autre) sous substitution hormonale. Aucune différence par rapport au placebo n’a été observée en ce qui concerne l’apparition de troubles cognitifs modérés ou une modification de la fonction cognitive globale.
• Une étude partielle de l’étude HERS (âge moyen de 66 ans au début de l’étude) n’a pas montré d’effet de la substitution hormonale à base d’estrogènes conjugués et d’AMP sur la fonction cognitive après un suivi de 4 ans en moyenne.

Effets indésirables de la substitution hormonale

Risque de thrombo-embolie veineuse

Les estrogènes augmentent le risque de thrombo-embolie veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire); l’association d’un progestatif aux estrogènes n’apporte aucune protection contre ce risque. Des données indiquent que le risque est le plus élevé au cours de la première année de traitement et qu’il augmente avec la dose d’estrogène.

Une augmentation du risque de thrombo-embolie veineuse a été observée dans la subdivision de la Women’s Health Initiative arrêtée prématurément (risque relatif de 2,11 avec intervalle de confiance à 95 % de 1,58 à 2,82) et dans l’étude HERS-II (risque relatif de 2,08 avec intervalle de confiance de 1,28 à 3,40).

Les données concernant les préparations d’estrogènes à usage transdermique sont contradictoires: certaines études montrent un risque accru de thrombo-embolie veineuse, tandis que dans une étude cas-témoins récente (l’étude ESTHER), aucune augmentation du risque n’a été observée.

Comme mentionné dans les janvier 1998, la substitution hormonale est absolument contre-indiquée chez les femmes qui présentent une affection thrombo-embolique active. Chez les femmes avec des antécédents de thrombo-embolie veineuse et chez les femmes obèses (Body Mass Index > 30), ainsi que lors d’une immobilisation, par ex. suite à un traumatisme ou une intervention chirurgicale, la substitution hormonale ne sera prescrite qu’avec la plus grande prudence.

Risque de cancer du sein

Dans une méta-analyse de 51 études d’observation publiée en 1997, un risque accru de cancer du sein avait été observé chez les femmes qui avaient pris une substitution hormonale pendant 5 ans ou plus (voir janvier 1998). Dans l’étude HERS-(II), aucune augmentation statistiquement significative du risque de cancer du sein par rapport au placebo n’a été constatée après un suivi de 6,8 années. En 2002, la subdivision de la Women’s Health Initiative chez les femmes traitées par l’association d’estrogènes conjugués et d’AMP a été arrêtée prématurément (après un suivi moyen de 5,2 années), principalement en raison du risque accru de cancer du sein; le risque relatif était de 1,26 (intervalle de confiance à 95 % de 1,00 à 1,59), ce qui signifiait 40 cas supplémentaires de cancer du sein par 10.000 femmes traitées pendant 5,2 années. La mortalité par cancer du sein n’était pas augmentée. Une mammographie (effectuée annuellement) montrait déjà après un an de traitement hormonal substitutif une incidence plus élevée d’anomalies (tissu mammaire dense). Cette différence subsistait pendant toute la durée de l’étude. On ne sait toutefois pas si une augmentation de la densité mammaire liée à la substitution hormonale signifie qu’il existe aussi un risque accru de cancer du sein.

Une étude de cohorte publiée récemment (août 2003) ayant inclus plus d’un million de femmes britanniques (la Million Women Study) montre une incidence plus élevée de cancer du sein chez les femmes sous substitution hormonale à base d’une association estroprogestative que chez les femmes n’ayant jamais pris une telle substitution; le risque relatif était de 2,00 (intervalle de confiance à 95 % de 1,88 à 2,12), ce qui signifiait 60 cas supplémentaires de cancer du sein par 10.000 femmes traitées pendant 5 ans. L’incidence était déjà augmentée dès la première année de traitement, et continuait à augmenter avec la durée du traitement. Cette étude montre également une augmentation de la mortalité par cancer du sein; le risque relatif était de 1,22 (intervalle de confiance à 95 % de 1,00 à 1,48), ce qui est à la limite de la signification statistique.

Les données concernant le risque du cancer du sein lié à la substitution hormonale par un estrogène seul (donc sans progestatif) sont moins univoques. A l’instar d’études d’observation antérieures, une étude cas-témoins récente n’a pas montré de risque accru chez les femmes ne prenant qu’un estrogène seul (dont certaines durant 25 ans ou plus). Dans la Million Women Study, un risque accru a toutefois été observé chez les utilisatrices d’un estrogène seul, bien que celui-ci était moins prononcé par rapport à l’association d’un estrogène et d’un progestatif; le risque relatif était de 1,30 (intervalle de confiance à 95% de 1,21 à 1,40), ce qui signifiait 15 cas supplémentaires de cancer du sein par 10.000 femmes traitées pendant 5 ans. Il est à espérer que la subdivision de la Women’s Health Initiative encore en cours chez des femmes traitées par un estrogène seul apporte plus d’éclaircissements.

Dans la Million Women Study, l’augmentation du risque de cancer du sein n’a pas été influencée par le type d’estrogène (estrogènes conjugués, éthinylestradiol), le type de progestatif (AMP, noréthistérone, norgestrel, lévonorgestrel), la voie d’administration de l’estrogène (orale, transdermique, implant), et les modalités d’utilisation du progestatif (séquentielle ou continue).

La Million Women Study apporte des preuves supplémentaires que l’augmentation du risque diminue après l’arrêt du traitement: cinq ans après l’arrêt du traitement, le risque de cancer du sein avait diminué et rejoint celui des femmes n’ayant jamais pris de substitution hormonale.

La Million Women Study montre également un risque accru de cancer du sein avec la tibolone; celui-ci se situe entre le risque observé avec l’association estroprogestative et le risque observé avec un estrogène seul. Pour la tibolone, le risque relatif était de 1,45 (intervalle de confiance à 95% de 1,25 à 1,68).

Comme déjà mentionné dans les janvieret juillet 1998, la prudence est de rigueur en cas de prescription d’une substitution hormonale chez les femmes qui ont déjà un risque accru de cancer du sein.

Risque de carcinome de l’endomètre

La substitution hormonale par un estrogène seul augmente le risque d’hyperplasie (et de ce fait le développement d’un carcinome de l’endomètre); une méta-analyse de 29 études d’observation de bonne qualité a montré que le risque augmentait avec la durée d’utilisation. Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif est dès lors associé à l’estrogène afin de contrecarrer une hyperplasie endométriale. L’association d’un progestatif à l’estrogène, de manière continue ou séquentielle pendant au moins 12 jours par cycle, a pour conséquence que le risque de carcinome de l’endomètre n’est probablement pas augmenté: dans l’étude HERS et la Women’s Health Initiative par ex., le risque de carcinome de l’endomètre n’était pas augmenté chez les femmes sous substitution hormonale par une association d’estrogènes conjugués et d’AMP.

L’association d’un progestatif à l’estrogène est également conseillée chez les femmes hystérectomisées à la suite d’une endométriose, particulièrement lorsque les foyers d’endométriose n’ont pas été complètement éliminés.

Risque de carcinome ovarien

Risque de cholécystite

Influence sur la qualité de vie

Il a été fréquemment suggéré que les femmes, même celles qui ne présentent plus de symptômes liés à la ménopause, se sentent mieux grâce à la substitution hormonale. Il ressort d’études réalisées chez des femmes présentant des plaintes liées à la ménopause, que l’effet favorable de la substitution hormonale sur les plaintes se traduit par une meilleure qualité de vie, mais l’effet placebo dans ces études est important. Dans l’étude HERS et la Women’s Health Initiative, ayant inclus surtout des femmes ne présentant plus de plaintes typiques liées à la ménopause, aucun avantage clinique significatif de la substitution hormonale par une association d’estrogènes conjugués et d’AMP n’a été démontré sur la qualité de vie.

Commentaire de la rédaction

• La liste des références de cet article peut être consultée sur notre site web (www.cbip.be), et peut être obtenue sur demande [voir adresse de correspondance].
• Les effets à long terme de la substitution hormonale par voie nasale (avec par intermittence des concentrations plasmatiques en estrogènes élevées et de courte durée) ne sont pas connus.
• En septembre 2002, un document intitulé &quotLes médicaments de la ménopause&quot, un projet de la Société Scientifique de Médecine Générale (SSMG) et de la Société Scientifique des Pharmaciens Francophones (SSPF) a été publié sous les auspices du C.B.I.P.

Bibliographie

• S. Hulley et al.: Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 280 : 605-613(1998)
• J.A. Simon et al.: Postmenopausal hormone therapy and the risk of stroke: the Heart and Estrogen-progestin Replacement Study (HERS) Circulation 103 : 638-643(2001)
• J.A. Simon et al.: Effect of estrogen plus progestin on risk for biliary tract surgery in postmenopausal women with coronary artery disease. The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Ann Intern Med 135 : 493-501(2001)
• CM Viscoli et al.: A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 345 : 1243-1249(2001)
• Behandeling van overgangsklachten. Geneesmiddelenbulletin 36 : 109-115(2002)
• S.W. Fletcher en G.A. Colditz: Failure of estrogen plus progestin therapy for prevention (Editorial) JAMA 288 : 366-368(2002)
• D. Grady et al.: Cardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone therapy. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study Follow-up (HERS II) JAMA 288 : 49-57(2002)
• D. Grady et al.: Effect of postmenopausal hormone therapy on cognitive function: the heart and estrogen/progestin replacement study Am J Med 113 : 543-548(2002)
• M.A. Hlatky et al.: Quality-of-life and depressive symptoms in postmenopausal women after receiving hormone therapy: results from the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) Trial JAMA 287 : 591-597(2002)
• S. Hulley et al.: Noncardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone therapy. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study Follow-up (HERS II) JAMA 288 : 58-66(2002)
• J.V. Lacey et al.: Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer JAMA 288 : 334-341(2002)
• H.D. Nelson et al.: Postmenopausal hormonale replacement therapy. Scientific review. JAMA 288 : 872-881(2002)
• The Esprit team: Oestrogen therapy for prevention of reinfarction in postmenopausal women: a randomised placebo controlled trial Lancet 360 : 2001-2008(2002)
• U.S. Preventive Services Task Force: Postmenopausal hormonal replacement therapy for primary prevention of chronic conditions: recommendations and rationale. Ann Intern Med 137 : 834-839(2002)
• Writing group for the Women’s Health Initiative Investigators: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial JAMA 288 : 321-333(2002)
• G.L. Anderson et al.: Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures. JAMA 290 : 1739-1748(2003)
• J.A. Cauley et al.: Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density. The Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 290 : 1729-1738(2003)
• R.T. Chlebowski et al.: Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women. The Women’s Health Initiative Randomized trial. JAMA 289 : 3243-3253(2003)
• P.H. Gann en M. Morrow: Combined hormone therapy and breast cancer. A single-edged sword (Editorial), JAMA 289 : 3304-3306(2003)
• D. Grady: Postmenopausal hormones – Therapy for symptoms only (Perspective). N Engl J Med 348 : 1835-1837(2003)
• F. Grodstein et al: Understanding the divergent data on postmenopausal hormone therapy (Sounding board). N Engl J Med 348 : 645-650(2003)
• J. Hays et al.: Effects of estrogen plus progestin on health-related quality of life. N Engl J Med 348 : 1839-1854(2003)
• K. Yaffe: Hormone therapy and the brain. Déja vu all over again? (Editorial), JAMA 289 : 2717-2719(2003)
• T. Lagro-Janssen et al.: Breast cancer and hormone-replacement therapy: up to general practice to pick up the pieces (Commentary). Lancet 362 : 414-415(2003)
• C.I. Li et al.: Relationship between long durations and different regimens of hormone therapy and risk of breast cancer., JAMA 289 : 3254-3263(2003)
• K. Meere et al.: Postmenopauzale hormonale substitutietherapie en endometriumcarcinoom., Tijdschr voor Geneeskd 59 : 1-10(2003)
• Million Women Study Collaborators: Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 362 : 419-427(2003)
• S.R. Rapp et al.: Effect of estrogen plus progestin on global cognitive function in postmenopausal women. The Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 289 : 2663-2672(2003)
• P-Y Scarabin et al.: Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet 362 : 428-432(2003)
• S.A. Shumaker et al.: Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women. The Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial., JAMA 289 : 2651-2662(2003)
• C.G. Solomon en R.G. Dluhy: Rethinking postmenopausal hormone therapy (Perspective). N Engl J Med 348 : 579-580(2003)