{"id":183767,"date":"2023-09-07T00:00:00","date_gmt":"2023-09-06T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.bcfi.be\/le-tirzepatide-un-nouvel-agent-injectable-dans-le-diabete-de-type-2-4\/"},"modified":"2023-09-07T00:00:00","modified_gmt":"2023-09-06T22:00:00","slug":"le-tirzepatide-un-nouvel-agent-injectable-dans-le-diabete-de-type-2-4","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cbip.be\/fr\/le-tirzepatide-un-nouvel-agent-injectable-dans-le-diabete-de-type-2-4\/","title":{"rendered":"Le tirz\u00e9patide, un nouvel agent injectable dans le diab\u00e8te de type 2"},"content":{"rendered":"<div class=&quot;summary&quot;>Le tirz\u00e9patide&#x002C;\u00a0non encore commercialis\u00e9 en Belgique (situation au 1\/8\/2023)&#x002C; appartient \u00e0 une nouvelle classe th\u00e9rapeutique (double analogue GIP\/GLP-1) pour le traitement du diab\u00e8te de type 2. Il a montr\u00e9 une efficacit\u00e9 sup\u00e9rieure (et cliniquement pertinente) sur le contr\u00f4le glyc\u00e9mique&#x002C; tant en comparaison au placebo qu\u2019\u00e0 l&#39;insuline (r\u00e9duction en HbA1c de \u2265 1&#x002C;5% et de 1% suppl\u00e9mentaires&#x002C; respectivement). C\u2019est \u00e9galement le cas pour le poids (perte suppl\u00e9mentaire de 2 \u00e0 5 kilos en comparaison au s\u00e9maglutide&#x002C; de 7 \u00e0 10 kg en comparaison au placebo et de 9 \u00e0 15 kg en comparaison \u00e0 l\u2019insuline). Sur le plan de la s\u00e9curit\u00e9&#x002C; le tirz\u00e9patide semble donner lieu principalement \u00e0 une mauvaise tol\u00e9rance gastrointestinale (comme pour les analogues du GLP-1)&#x002C; ainsi qu\u2019\u00e0 des r\u00e9actions locales.<br \/> Ces donn\u00e9es sont prometteuses&#x002C; mais il reste des incertitudes.\u00a0 Il manque encore des donn\u00e9es concernant le b\u00e9n\u00e9fice \u00e9ventuel du tirz\u00e9patide sur les complications micro- et macrovasculaires du diab\u00e8te&#x002C; dans des contextes cliniques correspondant \u00e0 la r\u00e9alit\u00e9 du terrain. Le profil de s\u00e9curit\u00e9 \u00e0 long terme du tirz\u00e9patide est encore inconnu.<br \/> L\u2019effet du tirz\u00e9patide sur le poids fait l\u2019objet d\u2019une \u00e9valuation en dehors du diab\u00e8te de type 2&#x002C; chez des patients ob\u00e8ses ou en surpoids avec comorbidit\u00e9s. Nous reviendrons prochainement sur ces donn\u00e9es.<\/div>\n<p>Le tirz\u00e9patide est un nouveau m\u00e9dicament injectable&#x002C; <a href=&quot;https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/medicines\/human\/EPAR\/mounjaro&quot;>autoris\u00e9 par l\u2019Agence Europ\u00e9enne du M\u00e9dicament<\/a>&#x002C; dans le cadre du traitement du diab\u00e8te de type 2. Il fait partie d\u2019une nouvelle classe th\u00e9rapeutique&#x002C; agissant \u00e0 la fois sur les r\u00e9cepteurs du GLP-1 et ceux du GIP (<i>Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide<\/i>). La double action exerc\u00e9e par cette nouvelle classe th\u00e9rapeutique permet d\u2019esp\u00e9rer un meilleur contr\u00f4le glyc\u00e9mique tout en minimisant le risque d\u2019hypoglyc\u00e9mies<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><b><sup>1<\/sup><\/b><\/span><\/sup>.<\/p>\n<div class=&quot;detailed-content&quot;>Le GLP-1 et le GIP sont des incr\u00e9tines qui jouent un r\u00f4le dans l\u2019\u00e9quilibre glyc\u00e9mique via divers m\u00e9canismes. Le GLP-1 stimule la s\u00e9cr\u00e9tion de l\u2019insuline et bloque la s\u00e9cr\u00e9tion du glucagon lors de l\u2019hyperglyc\u00e9mie. Le GIP stimule \u00e9galement la s\u00e9cr\u00e9tion de l\u2019insuline lors de l\u2019hyperglyc\u00e9mie&#x002C; mais il stimule \u00e9galement la s\u00e9cr\u00e9tion du glucagon lors de l\u2019hypoglyc\u00e9mie.<\/div>\n<p>Le tirz\u00e9patide a \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9 dans diverses \u00e9tudes cliniques publi\u00e9es r\u00e9cemment (programme SURPASS)&#x002C; uniquement en comparaison au placebo ou au s\u00e9maglutide injectable et \u00e0 l\u2019insuline. L\u2019objectif de cet article est de donner un aper\u00e7u de ces r\u00e9sultats.<\/p>\n<h2>Comparaison au placebo<\/h2>\n<ul>\n<li>\n<p>Le tirz\u00e9patide (5 mg&#x002C; 10 mg et 15 mg\/semaine) a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 au placebo chez 478 patients diab\u00e9tiques de type 2 insuffisamment contr\u00f4l\u00e9s avec une adaptation du mode de vie seul (\u00e9tude SURPASS-1)<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><b><sup>2<\/sup><\/b><\/span><\/sup>.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>Le tirz\u00e9patide (10 mg et 15 mg\/semaine) a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 au placebo chez 475 patients recevant d\u00e9j\u00e0 de l\u2019insuline glargine&#x002C; avec ou sans metformine (\u00e9tude SURPASS-5)<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><b><sup>3<\/sup><\/b><\/span><\/sup>.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>Les 2 \u00e9tudes ont \u00e9t\u00e9 men\u00e9es en double aveugle et ont dur\u00e9 40 semaines. Le crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation primaire est la diff\u00e9rence en HbA1c entre l\u2019inclusion et la fin des 40 semaines de suivi.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>En comparaison aux patients inclus dans l\u2019\u00e9tude SURPASS-1&#x002C; les patients inclus dans l\u2019\u00e9tude SURPASS-5 sont plus \u00e2g\u00e9s (61 ans au lieu de 54 ans en moyenne)&#x002C; ont un diab\u00e8te \u00e9voluant depuis plus longtemps (13 au lieu de 5 ans)&#x002C; un contr\u00f4le glyc\u00e9mique moins bon au moment de l\u2019inclusion (HbA1c \u00e0 8&#x002C;3% au lieu de 7&#x002C;9%) et un IMC plus \u00e9lev\u00e9 (33&#x002C;4 au lieu de 31).<\/p>\n<\/li>\n<\/ul>\n<h4>En monoth\u00e9rapie&#x002C; la diminution en HbA1c est de l\u2019ordre de 2% suppl\u00e9mentaires avec le tirz\u00e9patide par rapport au placebo<\/h4>\n<p>Dans l\u2019\u00e9tude SURPASS-1<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><strong><sup>2<\/sup><\/strong><\/span><\/sup>&#x002C; la diff\u00e9rence en HbA1c par rapport au placebo est de l\u2019ordre de 2%&#x002C; tant avec les doses de 5 mg&#x002C; 10 mg que 15 mg par semaine . Les patients qui ont re\u00e7u le placebo\u00a0 n\u2019ont pas vu leur HbA1c diminuer sur la dur\u00e9e de l\u2019\u00e9tude.<br \/> Pour \u00eatre inclus dans l\u2019\u00e9tude&#x002C; les patients ne devaient jamais avoir re\u00e7u de traitement injectable. Par contre&#x002C; au moment de leur inclusion&#x002C; les patients avaient un diab\u00e8te de type 2 \u00e9voluant en moyenne depuis 5 ans et environ la moiti\u00e9 avaient d\u00e9j\u00e0 pris pr\u00e9c\u00e9demment un traitement antidiab\u00e9tique oral&#x002C;\u00a0mais l\u2019avaient stopp\u00e9 depuis au moins 3 mois.<\/p>\n<h4>En traitement add-on de l\u2019insuline glargine (+\/- metformine) devenue insuffisante&#x002C; la diminution en HbA1c est de l\u2019ordre de 1&#x002C;5% suppl\u00e9mentaires avec le tirz\u00e9patide par rapport au placebo<\/h4>\n<p>Dans l\u2019\u00e9tude SURPASS-5<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><b><sup>3<\/sup><\/b><\/span><\/sup>&#x002C; les patients sont d\u00e9j\u00e0 sous insuline glargine et environ 80% d\u2019entre eux re\u00e7oivent de la metformine. La diff\u00e9rence en HbA1c par rapport au placebo est \u00e9galement en faveur du tirz\u00e9patide et de l\u2019ordre de 1&#x002C;5% suppl\u00e9mentaires&#x002C; tant avec les doses de 10 mg que 15 mg par semaine. Le protocole de l\u2019\u00e9tude pr\u00e9voyait une adaptation de la dose d\u2019insuline glargine en fonction de la glyc\u00e9mie \u00e0 jeun moyenne mesur\u00e9e lors des contr\u00f4les p\u00e9riodiques (<i>treat-to-target algorithm<\/i>). Entre l\u2019inclusion et la 40 \u00e8me semaine&#x002C; la dose d\u2019insuline glargine administr\u00e9e a \u00e9t\u00e9 r\u00e9duite de &#8211;\u00a034%\u00a0\u00e0 &#8211;\u00a052% dans le groupe tirz\u00e9patide en comparaison au groupe placebo. La plus grande r\u00e9duction concerne la dose de tirz\u00e9patide la plus \u00e9lev\u00e9e (15 mg\/semaine) chez les patients avec un moins bon contr\u00f4le glyc\u00e9mique \u00e0 l\u2019inclusion (HbA1c >8%).<\/p>\n<h2>Comparaison au s\u00e9maglutide injectable<\/h2>\n<h4>En traitement add-on de la metformine devenue insuffisante&#x002C; la diminution en HbA1c est de l\u2019ordre de 0&#x002C;1 \u00e0 0&#x002C;4 % suppl\u00e9mentaires avec le tirz\u00e9patide par rapport au s\u00e9maglutide<\/h4>\n<p>Dans l\u2019\u00e9tude SURPASS-2<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><b><sup>4<\/sup><\/b><\/span><\/sup>&#x002C; le tirz\u00e9patide (5 mg&#x002C; 10 mg et 15 mg\/semaine) a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 au s\u00e9maglutide injectable (1\u00a0mg\/semaine) chez 1\u00a0878 patients diab\u00e9tiques de type 2 insuffisamment contr\u00f4l\u00e9s avec de la metformine \u00e0 la dose de 1\u00a0500 mg\/j au moins. La dur\u00e9e de l\u2019\u00e9tude est de 40 semaines et les patients inclus ont en moyenne 56 ans&#x002C; un diab\u00e8te \u00e9voluant depuis plus de 8 ans&#x002C; un IMC de 34&#x002C;2 et une HbA1c de 8&#x002C;3% au moment de l\u2019inclusion. L\u2019\u00e9tude a \u00e9t\u00e9 men\u00e9e en <i>open-label <\/i>sans explication \u00e0 ce propos dans la publication. Apr\u00e8s 40 semaines&#x002C; la diminution de l\u2019HbA1c est plus importante chez les patients qui ont re\u00e7u le tirz\u00e9patide&#x002C; comparativement au s\u00e9maglutide (diff\u00e9rence de l\u2019ordre de 0&#x002C;1 \u00e0 0&#x002C;4%&#x002C; selon la dose de tirz\u00e9patide administr\u00e9e).<\/p>\n<div class=&quot;detailed-content&quot;>La diff\u00e9rence en HbA1c en comparaison au s\u00e9maglutide injectable 1mg\/semaine est de\u00a0: <\/p>\n<ul>\n<li>\u20130&#x002C;15% (IC \u00e0 95% \u20130&#x002C;28 \u00e0 \u20130&#x002C;03 ; P=0&#x002C;02) avec le tirz\u00e9patide 5 mg\/semaine<span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><\/span><\/li>\n<li>\u20130&#x002C;39% (IC \u00e0 95% \u20130&#x002C;51 \u00e0 \u20130&#x002C;26 ; P<0&#x002C;001) avec le tirz\u00e9patide 10 mg\/semaine<\/li>\n<li>\u20130&#x002C;45% (IC \u00e0 95% \u20130&#x002C;57 \u00e0 \u20130&#x002C;32 ; P<0&#x002C;001) avec le tirz\u00e9patide 15 mg\/semaine<\/li>\n<\/ul><\/div>\n<h2>Comparaison \u00e0 l\u2019insuline<\/h2>\n<ul>\n<li>\n<p>Dans l\u2019\u00e9tude SURPASS-3<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><b><sup>5<\/sup><\/b><\/span><\/sup>&#x002C; le tirz\u00e9patide (10 mg et 15 mg\/semaine) a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 \u00e0 l\u2019insuline d\u00e9gludec chez 1\u00a0444 patients diab\u00e9tiques de type 2 insuffisamment contr\u00f4l\u00e9s sous un traitement avec de la metformine (avec ou sans gliflozines) depuis au moins 3 mois.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>Dans l\u2019\u00e9tude SURPASS-4<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><b><sup>6<\/sup><\/b><\/span><\/sup>&#x002C; le tirz\u00e9patide (10 mg et 15 mg\/semaine) a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 \u00e0 l\u2019insuline glargine chez 2\u00a0002 patients diab\u00e9tiques de type 2 \u00e0 risque cardiovasculaire \u00e9lev\u00e9&#x002C; insuffisamment contr\u00f4l\u00e9s sous un traitement oral (constitu\u00e9 de metformine et\/ou sulfamid\u00e9 hypoglyc\u00e9miant et\/ou gliflozine) administr\u00e9 depuis au moins 3 mois.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>Les 2 \u00e9tudes ont un design de non-inf\u00e9riorit\u00e9&#x002C; sont men\u00e9es en <i>open-label<\/i> et ont dur\u00e9 52 semaines. Le crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation primaire est la diff\u00e9rence en HbA1c entre l\u2019inclusion et la fin des 52 semaines de suivi.<\/p>\n<\/li>\n<\/ul>\n<h4>En traitement add-on de la metformine (+\/- gliflozine) devenue insuffisante&#x002C; la diminution en HbA1c est de l\u2019ordre de 0&#x002C;9 \u00e0 1 % suppl\u00e9mentaires avec le tirz\u00e9patide par rapport \u00e0 l\u2019insuline d\u00e9gludec<\/h4>\n<p>Dans l\u2019\u00e9tude SURPASS-3<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><b><sup>5<\/sup><\/b><\/span><\/sup>&#x002C; la diff\u00e9rence en HbA1c par rapport \u00e0 l\u2019insuline d\u00e9gludec est de l\u2019ordre de 0&#x002C;9 \u00e0 1% en faveur du tirz\u00e9patide&#x002C; selon que la dose hebdomadaire administr\u00e9e \u00e9tait de 10 ou de 15 mg.<\/p>\n<h4>Chez des patients \u00e0 risque cardiovasculaire \u00e9lev\u00e9&#x002C; en traitement add-on d\u2019un traitement oral&#x002C; la diminution en HbA1c est de l\u2019ordre de 1 % suppl\u00e9mentaires avec le tirz\u00e9patide par rapport \u00e0 l\u2019insuline glargine<\/h4>\n<p>Dans l\u2019\u00e9tude SURPASS-4<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><b><sup>6<\/sup><\/b><\/span><\/sup>&#x002C; la diff\u00e9rence en HbA1c par rapport \u00e0 l\u2019insuline glargine est \u00e9galement en faveur du tirz\u00e9patide et de l\u2019ordre de 1 \u00e0 1&#x002C;1% selon que la dose administr\u00e9e \u00e9tait de 10 ou de 15 mg hebdomadaire.<\/p>\n<h2>Impact sur le poids<\/h2>\n<p>Les analogues du GLP-1&#x002C; \u00e0 des doses sup\u00e9rieures \u00e0 celles utilis\u00e9es dans le diab\u00e8te de type 2&#x002C; ont d\u00e9montr\u00e9 un impact b\u00e9n\u00e9fique sur le poids chez des patients ob\u00e8ses qu\u2019ils soient diab\u00e9tiques ou non. Dans ce contexte&#x002C; il est int\u00e9ressant de se pencher sur les r\u00e9sultats&#x002C; dans le programme SURPASS&#x002C; de l\u2019effet du tirz\u00e9patide sur le poids (crit\u00e8re secondaire dans ces \u00e9tudes). \u00c0 noter que les patients diab\u00e9tiques inclus dans ce programme SURPASS ont un IMC moyen >30. On constate&#x002C; de mani\u00e8re syst\u00e9matique&#x002C; un b\u00e9n\u00e9fice substantiel du tirz\u00e9patide sur le poids&#x002C; avec des diff\u00e9rences estim\u00e9es qui sont de l\u2019ordre de 2 \u00e0 5 kilos suppl\u00e9mentaires par rapport au s\u00e9maglutide (\u00e0 la dose de 1 mg\/semaine&#x002C; inf\u00e9rieure \u00e0 celle pr\u00e9vue pour le traitement de l\u2019ob\u00e9sit\u00e9)&#x002C; de 7 \u00e0 10 kilos suppl\u00e9mentaires par rapport au placebo et de 9 \u00e0 15 kilos suppl\u00e9mentaires par rapport \u00e0 l\u2019insuline glargine ou d\u00e9gludec. Un programme parall\u00e8le d\u2019\u00e9tudes \u00e9valuant le tirz\u00e9patide chez des patients ob\u00e8ses ou en surpoids avec comorbidit\u00e9s et non forc\u00e9ment diab\u00e9tiques est actuellement en cours (programme SURMOUNT<span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><sup>7<\/sup><\/span>).<span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><\/span><\/p>\n<h2>S\u00e9curit\u00e9<\/h2>\n<ul>\n<li>\n<p><strong>En comparaison au placebo<\/strong> <sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;>2&#x002C; 3<\/span><\/sup>&#x002C; les effets ind\u00e9sirables les plus fr\u00e9quents sont d\u2019ordre gastro-intestinal. Le nombre d\u2019effets ind\u00e9sirables graves observ\u00e9s ne variait pas d\u2019un groupe \u00e0 l\u2019autre&#x002C; mais certains risques d\u00e9j\u00e0 identifi\u00e9s avec les analogues du GLP-1 (pancr\u00e9atite et r\u00e9tinopathie&#x002C; principalement) ont \u00e9t\u00e9 syst\u00e9matiquement exclus du programme.*\u00a0 Par contre&#x002C; on a constat\u00e9 plus d\u2019arr\u00eats de traitement en raison d\u2019effets ind\u00e9sirables (le plus souvent d\u2019ordre gastro-intestinal \u00e9galement) dans les groupes tirz\u00e9patide&#x002C; d\u2019autant plus que la dose administr\u00e9e est \u00e9lev\u00e9e. On constate plus de r\u00e9actions au site d\u2019injection sous tirz\u00e9patide (de 2 \u00e0 7% des patients&#x002C; selon les doses et le protocole). Les hypoglyc\u00e9mies s\u00e9v\u00e8res (c.-\u00e0-d. n\u00e9cessitant l\u2019intervention d\u2019un tiers pour administrer le traitement) ont \u00e9t\u00e9 absentes (SURPASS-1) ou rares (SURPASS-5). Par contre&#x002C; on constate plus d\u2019hypoglyc\u00e9mies (<70mg\/dl) sous tirz\u00e9patide que sous placebo chez les patients qui ne prennent pas d\u2019autres m\u00e9dicaments (SURPASS-1)&#x002C; mais elles sont globalement peu fr\u00e9quentes (de l\u2019ordre de 6 \u00e0 7%).<\/p>\n<div class=&quot;detailed-content&quot;>\n<ul>\n<li>Arr\u00eats de traitement\u00a0en raison d\u2019effets ind\u00e9sirables d\u2019ordre gastro-intestinal\n<ul>\n<li>SURPASS-1\u00a0: 2%&#x002C; 5% et 7% sous tirz\u00e9patide 5&#x002C; 10 et 15 mg respectivement contre 1% sous placebo (pas d\u2019analyse statistique)<\/li>\n<li>SURPASS-5\u00a0: 3%&#x002C; 6% et 7% sous tirz\u00e9patide 5&#x002C; 10 et 15 mg respectivement contre 0% sous placebo (pas d\u2019analyse statistique)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li>Effets ind\u00e9sirables graves<b> <\/b>\n<ul>\n<li>SURPASS-1\u00a0: 4%&#x002C; 2% et 1% sous tirz\u00e9patide 5&#x002C; 10 et 15 mg respectivement contre 3% sous placebo<\/li>\n<li>SURPASS-5\u00a0: 8%&#x002C; 11% et 7% sous tirz\u00e9patide 5&#x002C; 10 et 15 mg respectivement contre 8% sous placebo<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li>Hypoglyc\u00e9mies (<70 mg\/dl) \n\n<ul>\n<li>SURPASS-1\u00a0: 6%&#x002C; 7% et 7% sous tirz\u00e9patide 5mg&#x002C; 10mg et 15 mg respectivement versus 1% sous placebo<\/li>\n<li>SURPASS-5\u00a0: 60&#x002C;3%&#x002C; 63% et 60% sous tirz\u00e9patide 5mg&#x002C; 10mg et 15 mg respectivement versus 60&#x002C;8% sous placebo\u00a0(tous les patients recevaient de l\u2019insuline glargine)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li>Hypoglyc\u00e9mies s\u00e9v\u00e8res\n<ul>\n<li>SURPASS-1\u00a0: aucune&#x002C; dans aucun groupe<\/li>\n<li>SURPASS-5\u00a0: 0%&#x002C; 1&#x002C;6% et 0&#x002C;8% sous tirz\u00e9patide 5mg&#x002C; 10mg et 15 mg respectivement versus 0% sous placebo\u00a0(tous les patients recevaient de l\u2019insuline glargine)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li>R\u00e9actions au site d\u2019injection\n<ul>\n<li>SURPASS-1\u00a0: 3%&#x002C; 3% et 2% sous tirz\u00e9patide 5&#x002C; 10 et 15 mg respectivement versus 0% sous placebo<\/li>\n<li>SURPASS-5\u00a0: 3&#x002C;4%&#x002C; 2&#x002C;5% et 6&#x002C;7% sous tirz\u00e9patide 5&#x002C; 10 et 15 mg respectivement versus 0&#x002C;8% sous placebo<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul><\/div>\n<\/li>\n<li>\n<p><b>En comparaison au s\u00e9maglutide<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><sup> 4<\/sup><\/span><\/sup><\/b>&#x002C; on constate plus d\u2019effets ind\u00e9sirables graves sous tirz\u00e9patide. Ces effets ind\u00e9sirables graves se r\u00e9partissaient dans plusieurs cat\u00e9gories (cardiovasculaire&#x002C; pulmonaire&#x002C; digestive et r\u00e9nale)&#x002C; si bien qu\u2019il est difficile de d\u00e9gager une tendance. On constate \u00e9galement plus d\u2019arr\u00eats de traitement en raison d\u2019effets ind\u00e9sirables&#x002C; mais la nature des effets ind\u00e9sirables responsables de ces arr\u00eats de traitement n\u2019est pas claire. Les effets ind\u00e9sirables d\u2019ordre gastro-intestinal surviennent de fa\u00e7on similaire entre les groupes. Le tirz\u00e9patide semble n\u00e9anmoins donner plus de r\u00e9actions au site d\u2019injection que le s\u00e9maglutide (de 10 \u00e0 20 fois plus&#x002C; selon la dose de tirz\u00e9patide). Les hypoglyc\u00e9mies s\u00e9v\u00e8res sont rares dans les 2 groupes.<\/p>\n<div class=&quot;detailed-content&quot;>\n<ul>\n<li>R\u00e9actions au site d\u2019injection\u00a0: 2%&#x002C; 3% et 4&#x002C;5% sous tirz\u00e9patide 5&#x002C; 10 et 15 mg respectivement versus 0&#x002C;2% sous s\u00e9maglutide 1 mg (pas d\u2019analyse statistique)<\/li>\n<li>Hypoglyc\u00e9mies s\u00e9v\u00e8res\u00a0: 0&#x002C;2%&#x002C; 0% et 0&#x002C;2% sous tirz\u00e9patide 5&#x002C; 10 et 15 mg respectivement versus 0% sous s\u00e9maglutide 1 mg (pas d\u2019analyse statistique)<\/li>\n<li>Hypoglyc\u00e9mies < 54mg\/dl\u00a0: 0&#x002C;6%&#x002C; 0&#x002C;2% et 1&#x002C;7% sous tirz\u00e9patide 5&#x002C; 10 et 15 mg respectivement versus 0&#x002C;4% sous s\u00e9maglutide 1 mg (pas d\u2019analyse statistique)<\/li>\n<\/ul><\/div>\n<\/li>\n<li>\n<p><b>En comparaison \u00e0 l\u2019insuline<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><sup> 5&#x002C; 6<\/sup><\/span><\/sup><\/b>&#x002C; on ne constate pas de diff\u00e9rence en termes d\u2019effets ind\u00e9sirables graves ni de r\u00e9actions au site d\u2019injection. Il y a eu plus d\u2019arr\u00eats de traitement en raison d\u2019effets ind\u00e9sirables&#x002C; principalement d\u2019ordre gastro-intestinal&#x002C; sous tirz\u00e9patide (entre 2 et 10 fois plus selon la dose et le protocole). Il y a eu plus d\u2019hypoglyc\u00e9mies sous insuline.<\/p>\n<div class=&quot;detailed-content&quot;>\n<ul>\n<li>Arr\u00eats de traitement pour effets ind\u00e9sirables (tous confondus) :\n<ul>\n<li>SURPASS-3\u00a0: 7%&#x002C; 10% et 11% sous tirz\u00e9patide 5&#x002C; 10 et 15 mg respectivement contre 1% sous insuline d\u00e9gludec (pas d\u2019analyse statistique). Ces effets ind\u00e9sirables sont principalement d\u2019ordre gastro-intestinal.<\/li>\n<li>SURPASS-4\u00a0: 11%&#x002C; 9% et 11% sous tirz\u00e9patide 5&#x002C; 10 et 15 mg respectivement contre 5% sous insuline glargine (pas d\u2019analyse statistique). Ces effets ind\u00e9sirables sont principalement d\u2019ordre gastro-intestinal.<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul><\/div>\n<\/li>\n<li>\n<p>Concernant le <strong>risque d\u2019\u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires majeurs (MACE)<\/strong>&#x002C; on n\u2019a pas constat\u00e9 de diff\u00e9rence entre les groupes sous tirz\u00e9patide et sous insuline glargine&#x002C; dans l\u2019\u00e9tude ayant sp\u00e9cifiquement inclus des patients \u00e0 haut risque cardiovasculaire (SURPASS-4<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><b><sup>6<\/sup><\/b><\/span><\/sup>). Les MACE sont \u00e9galement rapport\u00e9s dans l\u2019\u00e9tude comparant le tirz\u00e9patide \u00e0 l\u2019insuline d\u00e9gludec (SURPASS-3<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><b><sup>5<\/sup><\/b><\/span><\/sup>)&#x002C; et dans l\u2019\u00e9tude comparant l\u2019association tirz\u00e9patide\/insuline glargine au placebo\/insuline glargine (SURPASS-5<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><b><sup>3<\/sup><\/b><\/span><\/sup>). On ne constate pas non plus de diff\u00e9rence entre les groupes dans ces deux \u00e9tudes.<\/p>\n<div class=&quot;detailed-content&quot;>Occurrences de MACE (compos\u00e9 des d\u00e9c\u00e8s cardiovasculaires&#x002C; infarctus du myocarde&#x002C; AVC et angor instable)\u200b <\/p>\n<ul>\n<li>SURPASS-3\u00a0: 1%&#x002C; 1% et <1% sous tirz\u00e9patide 5&#x002C; 10 et 15 mg respectivement contre < 1% sous insuline d\u00e9gludec.<\/li>\n<li>SURPASS-4\u00a0: 6%&#x002C; 5% et 3% sous tirz\u00e9patide 5&#x002C; 10 et 15 mg respectivement contre 6% sous insuline glargine (RH tirz\u00e9patide pool\u00e9 versus insuline glargine = 0&#x002C;74 (0&#x002C;51\u20131&#x002C;08)).<\/li>\n<li>SURPASS-5\u00a0: \u00a00%&#x002C; 0&#x002C;8% et 0&#x002C;8% sous tirz\u00e9patide 5&#x002C; 10 et 15 mg respectivement contre 0&#x002C;8% sous placebo (l\u2019ensemble des patients re\u00e7oivent de l\u2019insuline glargine).<\/li>\n<\/ul><\/div>\n<\/li>\n<li>\n<p><strong>En conclusion<\/strong>&#x002C; on constate surtout une mauvaise tol\u00e9rance (principalement gastro-intestinale) au traitement avec le tirz\u00e9patide&#x002C; comme c\u2019est \u00e9galement d\u00e9j\u00e0 le cas avec les analogues du GLP-1. Ces effets ind\u00e9sirables d\u2019ordre gastrointestinal ont tendance \u00e0 s\u2019att\u00e9nuer avec le temps&#x002C; mais sont responsable de nombreux arr\u00eats de traitement. Dans la comparaison au s\u00e9maglutide&#x002C; le tirz\u00e9patide donne lieu \u00e0 plus d\u2019arr\u00eats de traitement \u00e9galement&#x002C; m\u00eame si les effets ind\u00e9sirables d\u2019ordre gastro-intestinal ne sont pas diff\u00e9rents entre les groupes. Mis \u00e0 part en comparaison \u00e0 l\u2019insuline&#x002C; les r\u00e9actions au site d\u2019injection sont plus fr\u00e9quentes sous tirz\u00e9patide.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>* L\u2019\u00e9valuation de certains risques attribu\u00e9s aux analogues du GLP-1 (pancr\u00e9atites&#x002C; r\u00e9tinopathies diab\u00e9tiques) a \u00e9t\u00e9 mise de c\u00f4t\u00e9 puisque les patients les plus \u00e0 risque pour ces pathologies ont \u00e9t\u00e9 \u00e9cart\u00e9s de ces \u00e9tudes.\u00a0<\/p>\n<\/li>\n<\/ul>\n<h2>Commentaires du CBIP<\/h2>\n<ul>\n<li>\n<p>Le tirz\u00e9patide montre&#x002C; dans ce programme d\u2019\u00e9tudes SURPASS&#x002C; un b\u00e9n\u00e9fice suppl\u00e9mentaire sur le contr\u00f4le glyc\u00e9mique en comparaison \u00e0 d\u2019autres traitements injectables&#x002C; tout en apportant un b\u00e9n\u00e9fice sur le poids (particuli\u00e8rement en comparaison aux insulines connues pour leur effet n\u00e9gatif sur le poids) et sans augmenter le risque d\u2019hypoglyc\u00e9mies s\u00e9v\u00e8res.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>Les diff\u00e9rences en termes de HbA1c sont marqu\u00e9es&#x002C; en particulier dans l\u2019\u00e9tude o\u00f9 le tirz\u00e9patide est compar\u00e9 au placebo chez des patients sans autre traitement m\u00e9dicamenteux (\u00e9tude SURPASS-1\u00a0; diff\u00e9rence en HbA1c de l\u2019ordre de 2%). Le protocole de cette \u00e9tude SURPASS-1<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><b><sup>2<\/sup><\/b><\/span><\/sup>&#x002C; d\u00e9crit une s\u00e9lection de patients qui n\u2019ont pas pris de m\u00e9dicaments depuis au moins 3 mois. On constate n\u00e9anmoins que leur diab\u00e8te de type 2 \u00e9volue en moyenne depuis 5 ans et que plus de la moiti\u00e9 d\u2019entre eux prenaient auparavant un traitement m\u00e9dicamenteux. Les raisons pour ces arr\u00eats de traitement avant l\u2019inclusion ne sont pas d\u00e9crites. Ceci ne correspond pas \u00e0 la pratique courante.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>Les param\u00e8tres mesur\u00e9s dans ces \u00e9tudes sont des marqueurs interm\u00e9diaires\u00a0de la maladie diab\u00e9tique : le contr\u00f4le glyc\u00e9mique (mesure de l\u2019HbA1c) en tant que crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation primaire et d\u2019autres param\u00e8tres&#x002C; en particulier l\u2019\u00e9volution du poids&#x002C; en tant que crit\u00e8res secondaires. Il faudra attendre 2024 pour \u00e9valuer les effets du tirz\u00e9patide sur les \u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires&#x002C; plus pertinents sur le plan clinique (\u00e9tude de s\u00e9curit\u00e9 cardiovasculaire <a href=&quot;https:\/\/classic.clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT04255433&quot;>SURPASS-CVOT<\/a>).<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>Les motivations qui justifient le design <i>open label<\/i>\u00a0des \u00e9tudes de comparaison au s\u00e9maglutide et \u00e0 l\u2019insuline ne sont pas mentionn\u00e9es. C\u2019est particuli\u00e8rement difficile \u00e0 comprendre s\u2019agissant du s\u00e9maglutide dont la fr\u00e9quence d\u2019injection est \u00e9galement de 1x\/semaine. Les \u00e9tudes de comparaison \u00e0 l\u2019insuline sont en outre des \u00e9tudes de non-inf\u00e9riorit\u00e9.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>La s\u00e9curit\u00e9 d\u2019emploi m\u00e9rite d\u2019\u00eatre encore investigu\u00e9e&#x002C; s\u2019agissant d\u2019une mol\u00e9cule avec un mode d\u2019action innovant (double action GIP\/GLP-1). Dans la comparaison au s\u00e9maglutide<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><b><sup>4<\/sup><\/b><\/span><\/sup>&#x002C; on a constat\u00e9 plus d\u2019effets ind\u00e9sirables graves chez les patients sous tirz\u00e9patide&#x002C; dont des \u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires (IM et AVC)&#x002C; des chol\u00e9cystites et des n\u00e9phrolithiases. On n\u2019a pas montr\u00e9 d\u2019augmentation du risque d\u2019\u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires majeurs dans les \u00e9tudes de comparaison \u00e0 l\u2019insuline&#x002C; dont l\u2019\u00e9tude SURPASS-4 men\u00e9e chez des patients avec ant\u00e9c\u00e9dents cardiovasculaires. Certaines publications mentionnent un effet mixte sur l\u2019ath\u00e9rogen\u00e8se du GIP<sup><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;><b><sup>8<\/sup><\/b><\/span><\/sup>. L\u2019\u00e9tude SURPASS-CVOT en cours permettra d\u2019\u00e9claircir le point de la s\u00e9curit\u00e9 cardiovasculaire.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>Le b\u00e9n\u00e9fice du tirz\u00e9patide sur le poids est sup\u00e9rieur \u00e0 celui du s\u00e9maglutide injectable&#x002C; qui a d\u00e9j\u00e0 fait la preuve d\u2019un b\u00e9n\u00e9fice et est autoris\u00e9 par l\u2019EMA dans l\u2019ob\u00e9sit\u00e9&#x002C; m\u00eame en dehors du diab\u00e8te de type 2 (voir <a href=&quot;https:\/\/www.cbip.be\/fr\/articles\/4062?folia=4050&quot;>Folia de avril 2023<\/a>).\u00a0 Le tirz\u00e9patide est actuellement \u00e9galement en cours d\u2019\u00e9valuation dans l\u2019ob\u00e9sit\u00e9 (programme d\u2019\u00e9tudes SURMOUNT). Nous reviendrons sur ce programme dans un de nos prochains Folia.<\/p>\n<\/li>\n<\/ul>\n<h2>Sources<\/h2>\n<p><span class=&quot;folia-referentie-tekst&quot;><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;>1\u00a0<\/span>Jwatch 23895 : Tirzepatide&#x002C; a Potential New Agent for Type 2 Diabetes.<\/span><br \/> <span class=&quot;folia-referentie-tekst&quot;><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;>2\u00a0<\/span>Rosenstock J&#x002C; Wysham C&#x002C; Fr\u00edas JP&#x002C; et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind&#x002C; randomised&#x002C; phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 10;398(10295):143-155. doi: 10.1016\/S0140-6736(21)01324-6.<br \/> <span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;>3<\/span>\u00a0Dahl D&#x002C; Onishi Y&#x002C; Norwood P&#x002C; et al. Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Feb 8;327(6):534-545. doi: 10.1001\/jama.2022.0078.<br \/> <span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;>4<\/span>\u00a0Fr\u00edas JP&#x002C; Davies MJ&#x002C; Rosenstock J&#x002C; et al ; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):503-515. doi: 10.1056\/NEJMoa2107519.<br \/> <span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;>5<\/span>\u00a0Ludvik B&#x002C; Giorgino F&#x002C; J\u00f3dar E&#x002C; et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised&#x002C; open-label&#x002C; parallel-group&#x002C; phase 3 trial. Lancet. 2021 Aug 14;398(10300):583-598. doi: 10.1016\/S0140-6736(21)01443-4.<\/span><br \/> <span class=&quot;folia-referentie-tekst&quot;><span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;>6<\/span>\u00a0Del Prato S&#x002C; Kahn SE&#x002C; Pavo I&#x002C; et al ; SURPASS-4 Investigators. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised&#x002C; open-label&#x002C; parallel-group&#x002C; multicentre&#x002C; phase 3 trial. Lancet. 2021 Nov 13;398(10313):1811-1824. doi: 10.1016\/S0140-6736(21)02188-7.<br \/> <span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;>7<\/span>\u00a0le Roux CW&#x002C; Zhang S&#x002C; Aronne LJ&#x002C; et al. Tirzepatide for the treatment of obesity: Rationale and design of the SURMOUNT clinical development program. Obesity (Silver Spring). 2023 Jan;31(1):96-110. doi: 10.1002\/oby.23612.<br \/> <span class=&quot;folia-referentie-nummer&quot;>8<\/span>\u00a0Gandhi GY. In type 2 diabetes&#x002C; tirzepatide reduced HbA1c vs. semaglutide. 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