{"id":181353,"date":"2023-04-26T00:00:00","date_gmt":"2023-04-25T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.bcfi.be\/dix-ans-plus-tard-le-point-sur-les-antiviraux-a-action-directe-dans-lhepatite-c-2\/"},"modified":"2023-04-26T00:00:00","modified_gmt":"2023-04-25T22:00:00","slug":"dix-ans-plus-tard-le-point-sur-les-antiviraux-a-action-directe-dans-lhepatite-c-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cbip.be\/fr\/dix-ans-plus-tard-le-point-sur-les-antiviraux-a-action-directe-dans-lhepatite-c-2\/","title":{"rendered":"Dix ans plus tard, le point sur les antiviraux \u00e0 action directe dans l\u2019h\u00e9patite C"},"content":{"rendered":"
Les antiviraux \u00e0 action directe (AAD) sur le virus de l'h\u00e9patite\u00a0C (VHC) sont sur le march\u00e9 belge depuis un peu plus de 10 ans.
L'Organisation mondiale de la sant\u00e9 (OMS) s'est fix\u00e9 pour objectif de r\u00e9duire de 90% le nombre de nouvelles infections chroniques par le VHC et de 65% le nombre de d\u00e9c\u00e8s d'ici 2030, par rapport au niveau de r\u00e9f\u00e9rence de 2015. Pour atteindre cet objectif, l\u2019OMS propose notamment de renforcer le d\u00e9pistage, et recommande un traitement par AAD comme traitement standard dans l\u2019h\u00e9patite C.<\/p>\n

Dans les \u00e9tudes cliniques randomis\u00e9es, les associations d\u2019AAD ont une tr\u00e8s grande efficacit\u00e9 (jusqu'\u00e0 > 90%) sur la \u00ab\u00a0r\u00e9ponse virologique soutenue\u00a0\u00bb (RVS), d\u00e9finie comme une charge virale ind\u00e9tectable \u00e0 12 ou 24 semaines apr\u00e8s l\u2019arr\u00eat du traitement antiviral.
On ne dispose pas d\u2019\u00e9tudes randomis\u00e9es ayant utilis\u00e9 des crit\u00e8res d'\u00e9valuation cliniques tels que la mortalit\u00e9 et la morbidit\u00e9. Les inhibiteurs du VHC ont \u00e9t\u00e9 associ\u00e9s \u00e0 des r\u00e9ductions de morbidit\u00e9 et de mortalit\u00e9, mais seulement dans des \u00e9tudes observationnelles\u00a0: r\u00e9duction notamment de la cirrhose et du cancer du foie, et m\u00eame r\u00e9duction de la mortalit\u00e9 globale.
Id\u00e9alement, il faudrait pouvoir mener des \u00e9tudes randomis\u00e9es \u00e0 long terme pour d\u00e9terminer pr\u00e9cis\u00e9ment l'effet des AAD sur des crit\u00e8res d\u2019\u00e9valuation forts dans le traitement de l'h\u00e9patite C, mais pour des raisons \u00e9thiques, de telles \u00e9tudes ne sont pas souhaitables. Davantage d'\u00e9tudes observationnelles de bonne qualit\u00e9 restent n\u00e9cessaires, notamment pour documenter le risque de rechute \u00e0 long terme apr\u00e8s la prise d\u2019AAD.
Le co\u00fbt \u00e9lev\u00e9 de ce traitement doit \u00e9galement \u00eatre pris en compte pour \u00e9valuer correctement son rapport co\u00fbt-b\u00e9n\u00e9fice.<\/div>\n

Objectif de l'OMS : \u00e9liminer l'h\u00e9patite C en tant que \u00ab\u00a0probl\u00e8me de <\/i>sant\u00e9 publique\u00a0\u00bb d'ici 2030<\/h2>\n

Pr\u00e9valence\u00a0mondiale de l\u00b4h\u00e9patite C\u00a0<\/h3>\n

L\u2019OMS estime qu\u2019en 2019, 58\u00a0millions d\u2019individus \u00e9taient porteurs chroniques du virus de l\u2019h\u00e9patite C, et estime \u00e0 400 000 le nombre de personnes qui meurent chaque ann\u00e9e des suites d\u2019une infection chronique par le virus de l\u2019h\u00e9patite C. Sur les 58\u00a0millions d\u2019individus porteurs chroniques du virus de l\u2019h\u00e9patite C, seuls 21% sont diagnostiqu\u00e9s et 13% sont trait\u00e9s1<\/sup><\/span>.<\/p>\n

Que souhaite r\u00e9aliser l'OMS\u00a0?<\/h3>\n

L'OMS s'est fix\u00e9 l'objectif de r\u00e9duire de 90% le nombre de nouvelles infections chroniques et de 65% le nombre de d\u00e9c\u00e8s d'ici 2030, par rapport au niveau de r\u00e9f\u00e9rence de 2015. Pour atteindre cet objectif, l'OMS accorde une place importante aux traitements par AAD2<\/sup><\/span>.<\/p>\n

Antiviraux \u00e0 action directe<\/h2>\n

M\u00e9canisme d'action<\/h3>\n

Les antiviraux \u00e0 <\/i>action directe (AAD) sur le virus de l'h\u00e9patite C (VHC) inhibent les prot\u00e9ines et les enzymes essentielles \u00e0 la r\u00e9plication du VHC. Les AAD disponibles ont 3 cibles virales (voir le tableau 1 en Plus d\u2019infos)3<\/sup><\/span>.<\/p>\n

On conna\u00eet 7 g\u00e9notypes du VHC. En Belgique, le g\u00e9notype 1 du VHC \u00e9tait le plus r\u00e9pandu (54%), suivi du g\u00e9notype 3 (22%) et du g\u00e9notype 4 (16%)4<\/sup><\/span>.
Le traitement se fait toujours par des associations d\u2019AAD. Les associations dites "pang\u00e9notypiques" sont efficaces contre l\u2019ensemble des g\u00e9notypes2<\/sup><\/span>.
La dur\u00e9e de ces traitements varie de 8 \u00e0 24 semaines. Ces m\u00e9dicaments sont tr\u00e8s on\u00e9reux et leur remboursement est strictement r\u00e9glement\u00e9.<\/p>\n

Dans une \u00e9tude de pr\u00e9valence r\u00e9alis\u00e9e en Belgique entre 2008 et 2015, sur base de 11\u00a0033 enregistrements, le g\u00e9notype 1 \u00e9tait responsable de 54% des infections au VHC, le g\u00e9notype\u00a03 de 22%, le g\u00e9notype 4 de 16%, le g\u00e9notype 2 de 6%, le g\u00e9notype 5 de 2%, et les g\u00e9notypes 6 et 7 repr\u00e9sentaient <1%.
Le sch\u00e9ma de traitement consiste en deux ou trois AAD ayant des cibles virales diff\u00e9rentes afin de limiter l\u2019\u00e9mergence de r\u00e9sistance. Le tableau 1 reprend les associations fixes d\u2019AAD disponibles en Belgique (situation au 09\/01\/23, toutes destin\u00e9es \u00e0 un usage oral). Le sofosbuvir est \u00e9galement disponible en monopr\u00e9paration (Sovaldi\u00ae, \u00e0 usage oral), qui doit toutefois \u00eatre utilis\u00e9e en association avec d'autres AAD.<\/p>\n

En Belgique, les antiviraux \u00e0 action directe sur le VHC sont rembours\u00e9s chez tous les patients atteints d'h\u00e9patite C, y compris les porteurs sans atteinte h\u00e9patique. Les informations sur les modalit\u00e9s de remboursement sont visibles sur notre site web uniquement via les environnements de d\u00e9livrance \u00ab\u00a0H\u00f4pital\u00a0\u00bb et \u00ab\u00a0Ambulatoire\u00a0\u00bb (Voir Intro. 2.2.16.2 > Environnements de d\u00e9livrance \u00ab\u00a0Pharmacie publique\u00a0\u00bb, \u00ab\u00a0H\u00f4pital\u00a0\u00bb, \u00ab\u00a0Ambulatoire\u00a0\u00bb et \u00ab\u00a0MRPA\/MRS\u00a0\u00bb<\/a>).<\/p>\n

Tableau 1. Associations d\u2019AAD disponibles en Belgique (situation au 09\/01\/23)
\u00a0 <\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
Nom de sp\u00e9cialit\u00e9<\/td>\nInhibiteur de la prot\u00e9ine NS5A du VHC<\/td>\nInhibiteur de la prot\u00e9ase NS3\/4A du VHC<\/td>\nInhibiteur de la\u00a0polym\u00e9rase\u00a0NS5B du\u00a0VHC<\/td>\nEfficace contre le g\u00e9notype<\/td>\n<\/tr>\n
Zepatier\u00ae<\/td>\nelbasvir<\/td>\ngrazopr\u00e9vir<\/td>\n\u00a0<\/td>\n1, 4<\/td>\n<\/tr>\n
Maviret\u00ae<\/td>\npibrentasvir<\/td>\ngl\u00e9capr\u00e9vir<\/td>\n\u00a0<\/td>\ntous les g\u00e9notypes<\/td>\n<\/tr>\n
Harvoni\u00ae<\/td>\nl\u00e9dipasvir<\/td>\n\u00a0<\/td>\nsofosbuvir<\/td>\n1, 3, 4, 5, 6<\/td>\n<\/tr>\n
Epclusa\u00ae<\/td>\nvelpatasvir<\/td>\n\u00a0<\/td>\nsofosbuvir<\/td>\ntous les g\u00e9notypes<\/td>\n<\/tr>\n
Vosevi\u00ae<\/td>\nvelpatasvir<\/td>\nvoxilaprevir<\/td>\nsofosbuvir<\/td>\ntous les g\u00e9notypes<\/td>\n<\/tr>\n
Sovaldi\u00ae<\/td>\n\u00a0<\/td>\n\u00a0<\/td>\nsofosbuvir<\/td>\nEn association : tous les g\u00e9notypes<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table><\/div>\n

10 ans apr\u00e8s leur commercialisation, que savons-nous du profil d\u2019efficacit\u00e9 et d\u2019innocuit\u00e9 des AAD ?<\/h2>\n

Efficacit\u00e9 des AAD<\/h3>\n

Une synth\u00e8se m\u00e9thodique et m\u00e9ta-analyse d'\u00e9tudes randomis\u00e9es et observationnelles a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e en 20206<\/sup><\/span>.
Apr\u00e8s 12 semaines de traitement avec des associations d\u2019AAD pang\u00e9notypiques, une r\u00e9ponse virologique soutenue <\/b>(RVS) a \u00e9t\u00e9 obtenue chez 94% des participants porteurs des g\u00e9notypes 1, 2 et 4. Chez les porteurs du g\u00e9notype 3, une r\u00e9ponse virologique soutenue a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e chez un peu moins de 90%. Ceci ind\u00e9pendamment du statut h\u00e9patique et de la pr\u00e9sence de comorbidit\u00e9s. Dans toutes les \u00e9tudes, les effets ind\u00e9sirables \u00e9taient peu nombreux et les taux d\u2019abandon et de mortalit\u00e9 (inf\u00e9rieur \u00e0 1%) \u00e9taient globalement faibles6<\/sup><\/span>.<\/p>\n

La synth\u00e8se m\u00e9thodique r\u00e9sume les r\u00e9sultats de 63 \u00e9tudes (109 publications), incluant des \u00e9tudes cliniques randomis\u00e9es et non randomis\u00e9es (51 \u00e9tudes), ainsi que des \u00e9tudes observationnelles prospectives (23 \u00e9tudes).
Vingt-deux \u00e9tudes ont rapport\u00e9 les r\u00e9sultats de personnes atteintes de cirrhose. La plupart de ces \u00e9tudes concernaient une infection par le g\u00e9notype 1. Un taux \u00e9lev\u00e9 de RVS (>90 %) a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 dans cette sous-population. Les donn\u00e9es sur les patients cirrhotiques infect\u00e9s par le g\u00e9notype 2-4 \u00e9taient tr\u00e8s limit\u00e9es et aucune d\u00e9claration ne peut \u00eatre faite \u00e0 ce sujet.
La synth\u00e8se m\u00e9thodique a \u00e9t\u00e9 parrain\u00e9e par l'OMS. C'est sur la base de cette synth\u00e8se m\u00e9thodique que l'OMS a r\u00e9vis\u00e9 sa recommandation en 2018, dans laquelle elle conseille d\u2019utiliser uniquement des pr\u00e9parations pang\u00e9notypiques.<\/div>\n

Les auteurs d'une Cochrane Review<\/i> (2017) (voir Folia de novembre 2017<\/a>) sur le traitement de l'h\u00e9patite C par AAD, notent que les principales preuves d'efficacit\u00e9 et de s\u00e9curit\u00e9 proviennent d\u2019\u00e9tudes randomis\u00e9es \u00e0 court terme et d'\u00e9tudes observationnelles. Des \u00e9tudes cliniques \u00e0 long terme sont n\u00e9cessaires pour estimer correctement l'\u00e9radication virale obtenue avec le traitement par AAD7<\/sup><\/span>. Id\u00e9alement, il faudrait pouvoir mener des \u00e9tudes randomis\u00e9es \u00e0 long terme pour d\u00e9terminer pr\u00e9cis\u00e9ment l'effet des AAD sur des crit\u00e8res d\u2019\u00e9valuation forts dans le traitement de l'h\u00e9patite C. Pour mener de telles \u00e9tudes, il faudrait que le groupe placebo reste non trait\u00e9 pendant une longue p\u00e9riode, ce qui poserait un r\u00e9el probl\u00e8me \u00e9thique. De telles \u00e9tudes sont donc tr\u00e8s non souhaitables. Des \u00e9tudes observationnelles de qualit\u00e9 et \u00e0 long terme constituent l'alternative. Nous abordons ici les \u00e9tudes post\u00e9rieures \u00e0 2017.<\/p>\n

Plusieurs \u00e9tudes observationnelles montrent une association entre le traitement par AAD et une forte r\u00e9duction de la mortalit\u00e9 globale et de l'incidence du cancer du foie<\/b>8,9,12<\/sup><\/span>. Chez les personnes d\u00e9j\u00e0 atteintes de fibrose h\u00e9patique \u00e0 un stade avanc\u00e9 ou de cirrhose, l'incidence du cancer du foie n\u2019avait pas diminu\u00e9 malgr\u00e9 l'\u00e9radication virale10<\/sup><\/span>. Certaines \u00e9tudes ont montr\u00e9 une r\u00e9duction de la probabilit\u00e9 d'un deuxi\u00e8me cancer du foie, apr\u00e8s gu\u00e9rison du premier11<\/sup><\/span>.
Une \u00e9tude observationnelle r\u00e9cente a \u00e9galement montr\u00e9 une association entre le traitement par AAD et une r\u00e9duction des complications h\u00e9patiques<\/b>, comme la cirrhose d\u00e9compens\u00e9e, et de complications non h\u00e9patiques<\/b>, comme le diab\u00e8te, l'insuffisance r\u00e9nale chronique, les maladies cardiovasculaires et le cancer. La mortalit\u00e9 globale<\/b> avait \u00e9galement diminu\u00e9 de moiti\u00e912<\/sup><\/span>.<\/p>\n

Une \u00e9tude de cohorte prospective fran\u00e7aise8<\/sup><\/span> a inclus 9\u00a0895 patients atteints d'h\u00e9patite C chronique. La dur\u00e9e m\u00e9diane du suivi \u00e9tait de 33,4 mois. Ont \u00e9t\u00e9 exclus les patients atteints d'h\u00e9patite B chronique, les patients ayant des ant\u00e9c\u00e9dents de cirrhose d\u00e9compens\u00e9e, de carcinome h\u00e9patocellulaire ou de transplantation h\u00e9patique, ainsi que les patients trait\u00e9s par interf\u00e9ron-ribavirine avec ou sans inhibiteurs de prot\u00e9ase de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration.
Les crit\u00e8res d'\u00e9valuation primaires \u00e9taient la mortalit\u00e9 totale, l'incidence du carcinome h\u00e9patocellulaire et de la cirrhose d\u00e9compens\u00e9e. Le traitement par AAD a \u00e9t\u00e9 associ\u00e9 \u00e0 une r\u00e9duction de la mortalit\u00e9 totale (rapport de hasards ajust\u00e9 0,48 ; IC \u00e0 95% de 0,33 \u00e0 0,77) et \u00e0 une r\u00e9duction de l'incidence du carcinome h\u00e9patocellulaire (rapport de hasards ajust\u00e9 0,66 ; IC \u00e0 95 % de 0,46 \u00e0 0,93) mais n'a pas \u00e9t\u00e9 associ\u00e9 \u00e0 une r\u00e9duction de l'incidence de la cirrhose d\u00e9compens\u00e9e8<\/sup><\/span>.<\/p>\n

Une \u00e9tude de cohorte r\u00e9trospective am\u00e9ricaine (d\u00e9cembre 2013 \u00e0 mars 2017)9 <\/sup><\/span>a inclus 103\u00a0346 patients atteints d'h\u00e9patite C chronique, sans cirrhose, d\u00e9compensation h\u00e9patique, carcinome h\u00e9patocellulaire ou ant\u00e9c\u00e9dents de transplantation h\u00e9patique. Dans cette \u00e9tude, la RVS a \u00e9t\u00e9 associ\u00e9e \u00e0 une r\u00e9duction de la mortalit\u00e9 globale <\/i>par rapport aux patients n'ayant pas obtenu de RVS (rapport de hasards 0,44 ; IC \u00e0 95% de 0,32 \u00e0 0,59) et par rapport aux patients non trait\u00e9s (rapport de hasards 0,32 ; IC \u00e0 95% de 0,29 \u00e0 0,36)9<\/sup><\/span>.<\/p>\n

Une vaste \u00e9tude de cohorte r\u00e9trospective (janvier 2010 \u00e0 mars 2021)12<\/sup><\/span> a inclus 245\u00a0596 adultes atteints d'h\u00e9patite C chronique, dont 40\u00a0654 au total avaient re\u00e7u au moins 1 prescription d\u2019AAD.
Les crit\u00e8res d'\u00e9valuation primaires \u00e9taient (1) l'incidence des complications h\u00e9patiques telles que carcinome h\u00e9patocellulaire et cirrhose d\u00e9compens\u00e9e et (2) la mortalit\u00e9 globale. Les crit\u00e8res d'\u00e9valuation secondaires \u00e9taient l'incidence des complications non h\u00e9patiques, tels que les cancers autres que le carcinome h\u00e9patocellulaire, l'insuffisance r\u00e9nale terminale, les maladies cardiovasculaires et le diab\u00e8te.
Le traitement par AAD a \u00e9t\u00e9 associ\u00e9 \u00e0 une r\u00e9duction significative du risque de : <\/p>\n