{"id":176585,"date":"2019-04-26T00:00:00","date_gmt":"2019-04-25T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.bcfi.be\/nouvelle-formule-deuthyrox-disponible-a-partir-du-1er-juin-2019-quelles-sont-les-categories-de-patients-a-surveiller\/"},"modified":"2026-04-02T19:10:47","modified_gmt":"2026-04-02T17:10:47","slug":"nouvelle-formule-deuthyrox-disponible-a-partir-du-1er-juin-2019-quelles-sont-les-categories-de-patients-a-surveiller","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cbip.be\/fr\/nouvelle-formule-deuthyrox-disponible-a-partir-du-1er-juin-2019-quelles-sont-les-categories-de-patients-a-surveiller\/","title":{"rendered":"Nouvelle formule d\u2019Euthyrox\u00ae disponible \u00e0 partir du 1er juin 2019: quelles sont les cat\u00e9gories de patients \u00e0 surveiller?"},"content":{"rendered":"<div class='short-summary'>La l\u00e9vothyroxine a une marge th\u00e9rapeutique-toxique \u00e9troite et de ce fait&#x002C; elle appartient \u00e0 la cat\u00e9gorie \u00ab\u00a0NO SWITCH\u00a0\u00bb. La d\u00e9monstration d\u2019une bio\u00e9quivalence moyenne entre l\u2019ancienne et la nouvelle formule ne suffit pas \u00e0 exclure de faibles variations individuelles de concentration plasmatique qui parfois peuvent n\u00e9anmoins g\u00e9n\u00e9rer des plaintes chez le patient. Le passage \u00e0 la nouvelle formule de la l\u00e9vothyroxine (Euthyrox\u00ae)&#x002C; justifie la prudence&#x002C; et un suivi rapproch\u00e9 de tous les patients est \u00e0 envisager. Lorsque des sympt\u00f4mes se manifestent dans le d\u00e9cours du changement de formule&#x002C; il faut dans tous les cas envisager que ce changement pourrait en \u00eatre la cause.<\/div>\n<div class='summary'>Une nouvelle formule de l\u2019Euthyrox\u00ae (l\u00e9vothyroxine)&#x002C; plus stable et d\u00e9pourvue de lactose&#x002C; sera bient\u00f4t disponible. Le mat\u00e9riel RMA<span class='folia-referentie-note'>1\u00a0<\/span>diffus\u00e9 par la firme et approuv\u00e9 par l\u2019AFMPS recommande un contr\u00f4le de la TSH d\u2019office chez certains patients: <\/p>\n<ul>\n<li>6 \u00e0 8 semaines apr\u00e8s le passage \u00e0 la nouvelle formule chez\n<ul>\n<li>les patients atteints de cancer de la thyro\u00efde<\/li>\n<li>les patients avec maladie cardiovasculaire (insuffisance cardiaque ou coronarienne et\/ou troubles du rythme)<\/li>\n<li>les enfants<\/li>\n<li>les personnes \u00e2g\u00e9es<\/li>\n<li>toute personne pour qui l\u2019\u00e9quilibre th\u00e9rapeutique a \u00e9t\u00e9 particuli\u00e8rement difficile \u00e0 atteindre lors de l\u2019initiation th\u00e9rapeutique.<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li>4 semaines apr\u00e8s le passage \u00e0 la nouvelle formule chez les femmes enceintes.<\/li>\n<\/ul>\n<p> La dose et le moment de la prise ne doivent pas \u00eatre modifi\u00e9s \u00e0 priori. Il est important de ne pas revenir \u00e0 l\u2019ancienne formule&#x002C; une fois la nouvelle formule d\u00e9but\u00e9e.<\/p>\n<p> <b>Avis du CBIP: <\/b>La bio\u00e9quivalence moyenne ne suffit pas \u00e0 rassurer quant \u00e0 l\u2019interchangeabilit\u00e9 entre l\u2019ancienne et la nouvelle formule de la thyroxine. Il pourrait \u00eatre prudent d\u2019envisager d\u2019\u00e9largir cette recommandation de suivi de la TSH \u00e0 l\u2019ensemble des patients concern\u00e9s par le switch. Si des sympt\u00f4mes \u00e9voquant une hypo- ou une hyperthyro\u00efdie apparaissent dans le d\u00e9cours du changement de formule&#x002C; il faut dans tous les cas envisager la possibilit\u00e9 que ceux-ci ont \u00e9t\u00e9 provoqu\u00e9s par ce changement.<\/div>\n<p>\u00c0 partir du 1<sup>er<\/sup> juin&#x002C; une nouvelle formule de l\u2019Euthyrox\u00ae (l\u00e9vothyroxine de la firme Merck) sera disponible&#x002C; l\u2019ancienne formule disparaissant \u00e0 cette m\u00eame date. L\u2019objectif de cette modification de formule est d\u2019offrir une meilleure stabilit\u00e9 de la substance active durant toute la dur\u00e9e de conservation du produit. Le lactose&#x002C; un excipient \u00e0 effet notoire&#x002C; a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 supprim\u00e9 (remplac\u00e9 par le mannitol). Des \u00e9tudes de biodisponibilit\u00e9 ont d\u00e9montr\u00e9 la bio\u00e9quivalence (on parle de bio\u00e9quivalence moyenne&#x002C; voir plus loin) entre l\u2019ancienne et la nouvelle formule.<\/p>\n<p> <strong>Historique en France<\/strong><br \/> En France&#x002C; courant 2017&#x002C; le passage \u00e0 la nouvelle formule de cette m\u00eame m\u00e9dication a donn\u00e9 lieu \u00e0 un nombre exceptionnel de notifications d\u2019effets ind\u00e9sirables. Une enqu\u00eate mandat\u00e9e par <em>l\u2019agence nationale pour la s\u00e9curit\u00e9 de la cha\u00eene alimentaire<\/em> (ANSM)<span class='folia-referentie-note'>2<\/span>\u00a0n\u2019a pas d\u00e9montr\u00e9 de risque diff\u00e9rent \u00e0 ce qui \u00e9tait attendu \u00e0 priori (en terme de nature et gravit\u00e9 d\u2019effets ind\u00e9sirables). Des d\u00e9s\u00e9quilibres thyro\u00efdiens en lien avec le passage \u00e0 la nouvelle formule ont pu \u00eatre mis en \u00e9vidence mais pas de fa\u00e7on syst\u00e9matique. Le rapport conclut donc \u00e0 l\u2019importance d\u2019une bonne communication envers les patients et les prestataires de soins&#x002C; et sugg\u00e8re une attention particuli\u00e8re aux cat\u00e9gories de patients \u00e0 risque&#x002C; dans le but de minimiser le risque de voir se d\u00e9velopper \u00e0 l\u2019avenir un ph\u00e9nom\u00e8ne similaire de notifications exceptionnellement nombreuses. Un effet amplificateur li\u00e9 aux m\u00e9dias a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 \u00e9voqu\u00e9 pour expliquer ce ph\u00e9nom\u00e8ne.<\/p>\n<div class='detailed-content'>Cette enqu\u00eate a confirm\u00e9 que les d\u00e9s\u00e9quilibres thyro\u00efdiens \u00e9taient possible lors du passage \u00e0 la nouvelle formule mais ils ont \u00e9t\u00e9 rares: le rapport mentionne des notifications d\u2019effets ind\u00e9sirables chez 0&#x002C;59% de l\u2019ensemble des patients qui ont \u00e9t\u00e9 expos\u00e9s \u00e0 la nouvelle formule. Les effets ind\u00e9sirables graves&#x002C; attribuables potentiellement \u00e0 la nouvelle formule sont rest\u00e9s exceptionnels. Par ailleurs&#x002C; le profil d\u2019effets ind\u00e9sirables a \u00e9t\u00e9 similaire entre l\u2019ancienne et la nouvelle formule&#x002C; sans mise en \u00e9vidence de nouveaux effets ind\u00e9sirables attribuables \u00e0 la nouvelle formule. Parmi les patients \u00e9valu\u00e9s pour lesquels des valeurs de TSH avant et apr\u00e8s la modification de formule \u00e9taient disponibles&#x002C; 2\/3 avaient des valeurs de TSH normales&#x002C; 23% \u00e9taient hypothyro\u00efdiens et 10% hyperthyro\u00efdiens. La fr\u00e9quence de signalement inattendue pourrait \u00eatre attribu\u00e9e en partie \u00e0 un effet amplificateur du portail de signalement et des r\u00e9seaux sociaux.<\/div>\n<p>Le journal <i>Le Monde<\/i> est revenu r\u00e9cemment sur ces \u00e9v\u00e9nements<span class='folia-referentie-note'>3<\/span> et mentionne un article d\u2019opinion r\u00e9dig\u00e9 par un biostatisticien<span class='folia-referentie-note'>4<\/span> qui d\u00e9plore que <i>l\u2019Agence Europ\u00e9enne des M\u00e9dicaments<\/i> (EMA)&#x002C; se contente de recommander des \u00e9tudes de bio\u00e9quivalence moyennes (voir plus loin)&#x002C; men\u00e9es dans une population saine&#x002C; et que les autorit\u00e9s nationales de sant\u00e9 se contentent des r\u00e9sultats de ces \u00e9tudes. Dans le cadre de modification de formulation de m\u00e9dicaments (SWITCH obligatoire)&#x002C; en particulier lorsque ceux-ci sont \u00e0 marge th\u00e9rapeutique-toxique \u00e9troite&#x002C; certains auteurs tels que Concordet et ses coll\u00e8gues<span class='folia-referentie-note'>4\u00a0<\/span>estiment que les cliniciens devraient pouvoir disposer d\u2019\u00e9tudes de bio\u00e9quivalence individuelles. Selon leur opinion&#x002C; avec un m\u00e9dicament \u00e0 marge th\u00e9rapeutique-toxique \u00e9troite&#x002C; les \u00e9tudes de bio\u00e9quivalence moyenne ne garantissent pas&#x002C; pour chaque individu soumis \u00e0 ce produit dit &lsquo;bio\u00e9quivalent&rsquo;&#x002C; une concentration individuelle stable lui \u00e9vitant de ressentir des effets li\u00e9s \u00e0 des perturbations de concentration. Concordet et ses coll\u00e8gues<span class='folia-referentie-note'>4<\/span> ont analys\u00e9 les chiffres de l\u2019\u00e9tude de bio\u00e9quivalence rendus disponibles par l\u2019ANSM. Ils montrent que plus de la moiti\u00e9 des sujets test\u00e9s se situent en dehors des seuils de bio\u00e9quivalence pr\u00e9d\u00e9finis pour la l\u00e9vothyroxine&#x002C; sugg\u00e9rant une interaction sujet\/formulation&#x002C; autrement dit: chaque patient r\u00e9agit diff\u00e9remment \u00e0 la modification de la formulation du m\u00e9dicament (autre excipient). Ils \u00e9voquent une possible influence osmotique du mannitol&#x002C; choisi pour remplacer le lactose dans cette nouvelle formule.<\/p>\n<div class='detailed-content'>\n<ul>\n<li>Une \u00e9tude de bio\u00e9quivalence moyenne donne la garantie que la biodisponibilit\u00e9 des 2 produits est \u00e9quivalente&#x002C; sur des param\u00e8tres pharmacocin\u00e9tiques (la <em>Cmax<\/em> et L\u2019<em>AUC<\/em>). On utilise ce type d\u2019\u00e9tudes par exemple pour \u00e9valuer si un m\u00e9dicament g\u00e9n\u00e9rique est suffisamment similaire \u00e0 la mol\u00e9cule originale. La bio\u00e9quivalence est \u00e9tablie d\u00e8s lors que la biodisponibilit\u00e9 moyenne (la moyenne des param\u00e8tres pharmacocin\u00e9tiques mesur\u00e9s) des 2 produits est comparable et que le rapport entre ces moyennes reste en dedans de marges pr\u00e9d\u00e9finies. Ces marges sont plus \u00e9troites lorsque la marge th\u00e9rapeutique-toxique de la mol\u00e9cule est \u00e9troite elle-m\u00eame [voir aussi <a href='https:\/\/www.cbip.be\/fr\/chapters\/1?frag=9990284'>R\u00e9pertoire chapitre 6.5.<\/a> et <a href='https:\/\/www.cbip.be\/fr\/articles\/1914?folia=1858'>Folia f\u00e9vrier 2010<\/a>]. La \u00a0bio\u00e9quivalence signifie en principe \u00e9galement l&#39;\u00e9quivalence clinique&#x002C; mais pour les m\u00e9dicaments \u00e0 marge th\u00e9rapeutique-toxique \u00e9troite&#x002C; des variations faibles chez certaines personnes peuvent parfois faire en sorte que l\u2019efficacit\u00e9 clinique ne soit pas \u00e9quivalente. En effet&#x002C; si la variabilit\u00e9 inter-individuelle reste confin\u00e9e aux marges pr\u00e9d\u00e9finies&#x002C; m\u00eame \u00e9troites&#x002C; la variabilit\u00e9 intra-individuelle peut n\u00e9anmoins rester suffisante pour donner lieu \u00e0 des plaintes chez le patient.<\/li>\n<li>L\u2019analyse des donn\u00e9es issues de l\u2019\u00e9tude de bio\u00e9quivalence moyenne disponibles sur le site de l\u2019ANSM montre que la variation intra-individuelle dans les param\u00e8tres pharmacocin\u00e9tiques mesur\u00e9s est en dehors des limites pr\u00e9d\u00e9finies chez plus de la moiti\u00e9 des patients.<\/li>\n<li>On sait que le moment de la prise&#x002C; et la prise d\u2019autres m\u00e9dicaments ou d\u2019aliments influencent l\u2019effet de la l\u00e9vothyroxine (on recommande la prise le matin&#x002C; \u00e0 jeun et sans autres m\u00e9dicaments&#x002C; 30 minutes avant le repas pour cette raison). Le mannitol est un excipient osmotique qui pourrait \u00e9ventuellement interf\u00e9rer dans l\u2019absorption de la thyroxine.<\/li>\n<\/ul><\/div>\n<p><strong>Conclusion du CBIP<\/strong><br \/> Nous avions d\u00e9j\u00e0 attir\u00e9 l\u2019attention sur ce le fait que le switch entre 2 produits \u00e0 marge th\u00e9rapeutique-toxique \u00e9troite (dont fait partie la l\u00e9vothyroxine)&#x002C; m\u00eame s\u2019ils sont bio-\u00e9quivalents&#x002C; n\u00e9cessitait une prudence accrue (voir <a href='https:\/\/www.cbip.be\/fr\/articles\/2238?folia=2195'>Folia Juillet 2014<\/a>).<br \/> En ce qui concerne le switch obligatoire vers une nouvelle formulation de la sp\u00e9cialit\u00e9 Euthyrox\u00ae&#x002C; \u00e0 la lumi\u00e8re de la publication de Concordet<span class='folia-referentie-note'>4<\/span>&#x002C; et des \u00e9v\u00e9nements qui se sont pr\u00e9sent\u00e9s en France&#x002C; le CBIP est d\u2019avis qu\u2019un contr\u00f4le encore plus syst\u00e9matique que ce qui est propos\u00e9 dans le RMA serait peut-\u00eatre prudent. Le CBIP estime qu\u2019un contr\u00f4le TSH pourrait \u00eatre envisag\u00e9 chez tous les patients concern\u00e9s par le switch&#x002C; ou du moins&#x002C; dans tous les cas&#x002C; \u00a0si des sympt\u00f4mes \u00e9voquant une hypo- ou une hyperthyro\u00efdie apparaissent dans le d\u00e9cours du changement de formule&#x002C; il est important d\u2019envisager la possibilit\u00e9 que ceux-ci ont \u00e9t\u00e9 provoqu\u00e9s par ce changement.<\/p>\n<h2>Sources sp\u00e9cifiques<\/h2>\n<p class='reference'><span class='folia-referentie-tekst'><span class='folia-referentie-nummer'>1<\/span> Mat\u00e9riel RMA concernant la nouvelle formule d\u2019Euthyrox\u00ae (levothyroxine) comprim\u00e9s: suivi des patients au cours du changement de formule. <a href='https:\/\/www.afmps.be\/sites\/default\/files\/content\/RMA\/E\/Euthyrox\/euthyrox_hcp_fr.pdf\u200b'>https:\/\/www.afmps.be\/sites\/default\/files\/content\/RMA\/E\/Euthyrox\/euthyrox_hcp_fr.pdf\u200b<\/a><\/span><br \/> <span class='folia-referentie-tekst'><span class='folia-referentie-nummer'>2<\/span> 1.ANSM (Agence Nationale de S\u00e9curit\u00e9 du M\u00e9dicament et des produits de sant\u00e9). Point d\u2019actualit\u00e9 sur le Levothyrox et les autres m\u00e9dicaments \u00e0 base de l\u00e9vothyroxine &#8211; Communiqu\u00e9 (11\/10\/2017)<br \/> <a href='https:\/\/ansm.sante.fr\/S-informer\/Communiques-Communiques-Points-presse\/Point-d-actualite-sur-le-Levothyrox-et-les-autres-medicaments-a-base-de-levothyroxine-Communique\/(language)\/fre-FR'>https:\/\/ansm.sante.fr\/S-informer\/Communiques-Communiques-Points-presse\/Point-d-actualite-sur-le-Levothyrox-et-les-autres-medicaments-a-base-de-levothyroxine-Communique\/(language)\/fre-FR<\/a><\/span><br \/> <span class='folia-referentie-tekst'><span class='folia-referentie-nummer'>3<\/span> Le Monde. Levothyrox: l\u2019exigence de la transparence. <a href='https:\/\/www.lemonde.fr\/idees\/article\/2019\/04\/05\/levothyrox-l-exigence-de-la-transparence_5446160_3232.html'>https:\/\/www.lemonde.fr\/idees\/article\/2019\/04\/05\/levothyrox-l-exigence-de-la-transparence_5446160_3232.html<\/a><\/span><br \/> <span class='folia-referentie-tekst'><span class='folia-referentie-nummer'>4<\/span> Concordet D&#x002C;\u00a0 Gandia P&#x002C; Montastruc JL&#x002C; et al.\u00a0 Levothyrox\u00ae New and Old Formulations: Are they Switchable for Millions of Patients? Clin Pharmacokinet 2019. https:\/\/doi.org\/10.1007\/s40262-019-00747-3<\/span><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>La l\u00e9vothyroxine a une marge th\u00e9rapeutique-toxique \u00e9troite et de ce  [&#8230;]<\/p>\n","protected":false},"author":9,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[12,62],"tags":[20213,20224],"class_list":["post-176585","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-actualites","category-2019-fr","tag-import_tags","tag-import_tags-nl"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/176585","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/9"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=176585"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/176585\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":179163,"href":"https:\/\/cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/176585\/revisions\/179163"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=176585"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=176585"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=176585"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}